167116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anilinobenzoxazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó immunszupresszív és fogamzásgátló készítmények előállítására
9 167116 10 Összetétel: C20 H 16 N 2 O. Ms.: 300. Számított: C = 79,98%, H = 5,37%, N = 9,33%, Talált: C = 79,74%, H = 5,55%, N = 9,40%. A szubsztituált 2-anilinobenzoxazolok abszorbeálásához előnyös kromatográfiás anyag a szilikagél. Eluáló oldószerekként hatásosnak bizonyult a benzol, etilacetát, metanol, kloroform, etanol, ezek kombinációi és más hasonló oldószerek. 4. példa 2-[N-(n-butil)-4-klór-3-(trifluormetil)-anilinoj-benzoxazol 26,3 g (0,1046 mól) N-(n-butil)-4-klór-3-(trifluormetil)-anilint 100 ml dioxánban oldunk és ezt az oldatot 16,0 g (0,1046 mól) 2-klór-benzoxazol kb. 200 ml dioxánnal készített oldatához csepegtetjük. A reakciókeveréket gőzfürdőn, visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük 16 órán át, majd 25 C°-ra lehűtjük és 500 ml vizet adunk hozzá. A dioxánt a reakciókeverékből vákuumban kidesztilláljuk. A nyers terméket telített vizes nátriumhidrokarbonát-oldattal mossuk és dietiléterrel extraháljuk. Az étert ledesztillálva 25,4 g 2-[N-(n-butil)-4-klór-3--(trifluormetil)-anilino]-benzoxazolt kapuk, amelynek forráspontja 166-168 C°/0,3 mm. Összetétel: CI8 HI 6 C1F 3 N 2 0. Ms.: 368,5. Számított: C = 58,62%, H=4,37%, N = 7,60%, Talált: C = 58,90%, H =4,48%, N = 7,79%. A fenti vegyület előállításához használt N-(n-butil)4-klór-3-(trifiuormetil)-anilint a következőképpen készítjük: 140,5 g (1,0 mól) benzoilkloridot keverés közben 181,5 g (1,0 mól) p-klór-m-(trifluormetil)-anilin és 79 g (1,0 mól) piridin két liter száraz benzollal készített oldatához csepegtetjük. A reakciókéveréket kezdetben melegítjük, a benzoilklorid bevitele azonban a beadagolás alatt a visszafolyatás állapotának fenntartásához elegendő hőt termel. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafolyatással 2 órán át melegítjük. Ezt követően a keveréket 25 C°-ra lehűtjük, a reakcióterméket 6 n sósavval, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban végzett desztillációval bepároljuk és a maradékot benzol-hexán oldószerkeverékből átkristályosítjuk. 2 g 4'-klór-3'-(trifluormetil)-benzanilidet kapunk. Op. = 130-131 C°. 59,9 g (0,2 mól) fenti benzanilidet 300 ml dioxánban oldunk és lánggal szárított készülékben, nitrogénatmoszférában, keverés közben 250 ml dioxánban oldott 10,1 g (0,22 mól) nátriumhidridhez (olajban, 50%-os) csepegtetjük. A reakciókeveréket két órán át visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 250 ml dioxánban oldott 37,05 g (0,22 mól) benzilbromidot csepegtetünk hozzá és a keveréket 165 órán át víssza-5 folyatással melegítjük. Ezt követően a dioxán oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A nyersterméket dietiléterben oldjuk, az éteres oldatot vízzel, majd 3 n sósavval mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet 10 Vigreux kolonna alkalmazásával desztilláljuk. 37,6 g • N-(n-butil)4'-klór-3'-(trifluormetil)-benzanilidet kapunk, amelynek forráspontja 177—180 C°/l ,4 mm. A fenti N<n-butil>benzanilid (33 g, 0,093 mól) 15 hidrolízisét úgy végezzük, hogy azt 200 ml víz és 100 ml etanol keverékében oldott 10,8 g (0,372 mól) nátriumhidroxidhoz adjuk, és ezt az oldatot 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd az etanolt vákuumban 20 ledesztilláljuk. A visszamaradó lúgos oldatot dietiléterrel extraháljuk, az éteres extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban desztillálva szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket tisztítás céljából 6 n sósavat 25 adunk és az így képződő, vízben oldhatatlan sót elkülönítjük. A savas oldatot 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket éterrel újra extraháljuk és fenti módon szárítjuk. 16 9 g N-(n-butü)-4-klór-3-(tNfluormetil)-anilint kapunk. 30 A többi N-szubsztituált anilin hasonló módon állítható elő. A fenilgyűrűn szubsztituált anilinek előállítására alkalmas eljárások a szakember részére jól ismeretesek. Azoknak a szubsztituált 2-anilinobenzoxazolok-35 nak, ahol az arrilincsoport nitrogénjéhez a hidrogéntől eltérő szubsztituens kapcsolódik, az előállítására alkalmazható második módszer a következő: Az anilinobenzoxazol-vegyületet, amely a szükséges szubsztituenseket mindkét fenilgyűrűn tar-40 talmazza, de amelynél az anilincsoport nitrogénatomja nincsen szubsztituálva, a már leírt eljárások szerint készítjük el. Ha azt a csoportot, amelyet az anilincsoport nitrogénatomjához akarunk kapcsolni, olyan molekula tartalmazza, amelyben a nitrogén 45 hidrogénatomjával közvetlenül reagáló reakcióképes szubsztituens van, úgy az előállítani kívánt vegyület megfelelő oldószerben, mint amilyenek a fentemlítettek, egyetlen addíciós-helyettesítési műveletben előállítható. A reakciókeveréket 2—16 órán 50 át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítve a reakciót tökéletessé tehetjük. Az oldószert vákuumban ki desztilláljuk és a reakcióterméket oldószerkeverékből, így aceton-hexán, vagy más fentemlített oldószerek elegyéből átkristályosítjuk. 55 Au 5. példa a találmány szerinti vegyületeknek a második módszer szerinti előállítását szemlélteti. 5. példa 60 2-[N-(karbanilino)-4-klór-3-(trifluormetil)-anilinoj-benzoxazol 4,8 g (0,04 mól) fenilizocianátot 20 ml tetra-65 hidrofuránban oldunk és ezt az oldatot 12,5 g 5
