167116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anilinobenzoxazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó immunszupresszív és fogamzásgátló készítmények előállítására
11 167116 12 (0,04 mól) 2-(4-klór-3-trifluormetil-anilino)-benzoxazol 100 ml tetrahidrofuránnal készített keverékéhez csepegtetjük. A reakciókeveréket két órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Ezután a tetrahidrofurán oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a szilárd maradékot aceton-hexán oldószerkeverékből átkristályosítjuk. 14,0 g 2-[N<karbanilino)-4-klór-3-(trifluormetil>anilino]-benzoxazolt kapunk. Op. = 142-144 C°. Az analízis eredménye: összetétel: C21 Hi 3 ClF 3 N 3 0 2 . Ms.: 431,5. Számított: C = 58,40%, H =3,03%, N = 9,73%, Talált: C =58,54%, H =3,14%, N = 9,42%. Ha a nitrogénhez kapcsolódó szubsztituens nem áll rendelkezésre egy közvetlenül reagáltatható csoportban, ahogy ezt fent említettük, akkor az N-szubsztituált anilinobenzoxazolokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő anilinobenzoxazolt száraz oldószerben oldott nátriumhidridhez adjuk. Az oldószer lehet dioxán vagy a már említett oldószerek egyike. A reakciókeveréket mintegy két órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és a szükséges szubsztituciós csoport halogénezett származékát száraz oldószerben oldva a reakciókeverékhez csepegtetjük. A reakciókeveréket kb. 5 órán át visszafolyatással melegítve, a reakciót teljessé tesszük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék tartalmazza a nyers végterméket, vagy annak valamely származékát, így észterét, amely a jól ismert módszerekkel a kívánt nyerstermékké alakítható. A nyersterméket megfelelő adszorbensen, például szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, vagy a megfelelő oldószerből, így benzolból vagy más, már említett oldószerből átkristályosítjuk. Az előzőekben általánosságban ismertetett eljárást a 6. és 7. példa szemlélteti. 6. példa 2-[N-karboximetil-4-klór-3-(trifluormetil)-anili no ]-benzoxazol 2 g (0,4 mól) nátriumhidridet (olajban, 50%-os) 50 ml dioxánban oldunk és lánggal szárított készülékbe, nitrogénatmoszférába helyezünk. Ehhez az oldathoz adjuk cseppenkémr, keverés közben 12,5 g (0,04 mól) 2-[4-klór-3-(trifluormetil>anilino]-benzoxazol (lásd 7. példa) 200 ml dioxánnal készített oldatát. A reakciókeveréket két órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd lehűtjük és 7,4 g (0,44 mól) brómecetsavetilészter 25 ml dioxánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük. Ezt az oldatot 5 órán át visszafolyatással melegítjük. A dioxánt ezután vákuumban ledesztilláljuk és így az N-karboximetil-származék nyers etilészterét kapjuk. Ezt a nyers észtert 100 ml etanolt és 200 ml 15%-os vizes káliumhidroxidot tartalmazó oldathoz adjuk és a keveréket 5 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután az etanolt vákuumdesztillációval 5 eltávolítjuk. A visszamaradó káliumhidroxidos oldatot dietiléterrel extraháljuk, tömény sósavval megsavanyítjuk és éterrel újra extraháljuk. Az utóbbi éteres extraktumot vákuumdesztillációval bepárolva kapjuk a 2-[N-karboximetil-4-klór-3-(tri-10 fluormetil)-anilino]-benzoxazolt. A terméket minimális mennyiségű benzolban oldjuk és megfelelő mennyiségű nagyobb molekulasúlyú aromás szénhidrogént hozzáadva átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 141-144 C°. 15 Az analízis eredménye: Összetétel: Ci6 H 10 ClF 3 N 2 O 3 . Ms.: 386,5. Számított: C =51,83%, H=2,71%, N = 7,55%, 20 Talált: C =51,96%, H = 2,76%, N = 7,44%. 7. példa 25 2-[4-klór-3-trifluormetil-N-(3-dimetilamino-n-propil)-anilino]-benzoxazol-hidroklorid 12,5 g (0,04 mól) 2-[4-klór-3-(trifluormetil)-ani-30 lino]-benzoxazolt 200 ml dioxánban oldunk és ezt az oldatot lánggal szárított készülékben, nitrogénatmoszférában 2,0 g (0,04 mól) nátriumhidrid (olajban, 50%-os) 50 ml dioxánnal készített oldatához csepegtetjük. A reakciókeveréket 2 órán át vissza-35 folyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd lehűtjük és 5,4 g (0,044 mól) dimetilaminopropilklorid 25 ml dioxánnal készített oldatához csepegtetjük. Az így kapott oldatot 5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd a dioxán oldószert vákuum-40 ban ledesztilláljuk. 18 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket etilacetáttal készített szilikagél oszlopon kromatografálva és etilacetát-metanol 1 :1 keverékével eluálva tisztítjuk. Metanollal végzett további eluálás során 16,2 g 2-[4-klór-3-trifluormetil-45 -N-(3-dimetilamino-n-propil>arúlino]-benzoxazolt s ebből 9,2 g sósavas sót kapunk, amelynek olvadáspontja 116-118 C°. Az analízis eredménye: összetétel: Ci9 H 20 Cl 2 F 3 N 3 0. Ms.: 434. 50 Számított: C = 52,54%, H =4,64%, N = 9,68%, Talált: C =52,37%, H =4,75%, N = 9,53%. 55 Az 1-7. példák szerint szintetizált vegyületek szerkezetét NMR-spektrummal igazoltuk. A szubsztituált 2-anilino-benzoxazolok hatásosak a melegvérű emlősök immunválaszának elnyo-60 másában. Az immunválasz általában úgy fogható fel, mint olyan mechanizmus, amely akkor lép működésbe, ha a szövetekbe vagy cellákba idegen protein kerül. A szervezet működésbe hozza védekező mechanizmusát az idegen betolakodó eltá-65 volítására és megvédi a szövet- vagy sejtrendszer 6
