167116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anilinobenzoxazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó immunszupresszív és fogamzásgátló készítmények előállítására
7 167116 8 vizes nátriumhidrokarbonát-oldattal mossuk és szárítjuk. A száraz terméket minimális mennyiségű etilacetátban oldjuk és az oldathoz 200 ml hexánt adunk. A kristályos terméket szűréssel elkülönítve 17,6 g 2-(3-karbetoxi-anilino)-benzoxazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 168-170 C°. összetétel: C16 Hi 4 N 2 0 3 . Ms.: 282. Számított: C =68,07%, H =5,00%, N = 9,92%, Talált: C = 68,03%, H = 5,19%, N = 10,01%. A 2. példa szerint eljárva és a megfelelő kiindulási anyagot használva állíthatók elő a következő vegyületek is: 2-(4-fenü-anilino)-benzoxazol, a 2-klór-benzoxazol és p-amino-difenil reagáltatásával. Op. = 213-214 C°. Összetétel: C19 H 14 N 2 0. Ms.: 286. Számított: C =79,70%, H =4,93%, N = 9,78%, Talált: C =79,87%, H =4,93%, N = 9,80%. Azokat az új (I) képletű vegyületeket, amelyek a benzoxazol csoport fenilgyűrűjén 1 vagy 2, a hidrogéntől eltérő szubsztituenst tartalmaznak, úgy állítjuk elő, hogy a fenilgyűrűn a szükséges szubsztitúciókat a szubsztituált o-aminofenol köztitermék képzését megelőző nitrálási művelet előtt végezzük. Az ezt követő lépések a szakember számára már ismeretesek. Meg kell jegyeznünk, hogy ha a fenol két szubsztituenst tartalmaz, akkor ezek a szubsztituensek a 2,6-konfigurációtól eltérő helyzetet foglalnak el. A mono- vagy diszubsztituált fenol nitrálását a szokásos módon végezzük úgy, hogy a nitrocsoportot a hidroxilcsoporthoz orto-helyzetbe irányítjuk. Meg kell jegyeznünk, hogy ha az egy vagy két szubsztituens a fenolgyűrűn aszimmetrikus konfigurációban helyezkedik el, akkor a nitro-izoméreket szét kell választani, mielőtt a nitrocsoportot aminocsoporttá hidrogéneznénk. Ez a szétválasztás tetszés szerint frakcionált kristályosítással, vagy desztillációval végezhető. A nitrocsoport hidrogénezését végezhetjük palládium vagy hasonló katalizátorok jelenlétében hidrogénezési reakcióval, vagy ón és sósav alkalmazásával, megfelelő oldószerben történő melegítéssel. Mindkét hidrogénezési mód jól ismert, a módszer megválasztása a fenilgyűrűn levő szubsztituensek jellegétől függ. A szubsztituált arninofenolnak 2-klór-szubsztituált-benzoxazollá történő átalakítását előnyösen úgy végezzük, hogy a megfelelő aminofenolt tiofoszgénnel reagáltatjuk, s így a megfelelő benzoxazoltion állítjuk elő [Seidel, J.: Prakt. Chem., 42, (2) 456 (1890)], majd utóbbi vegyületet száraz kloroformban klónál reagáltatva kapjuk a megfelelő 2-klór-szubsztituált-benzoxazort [McCoy: Am. Chem. J., 21, 117 (1899)]. A 2-klór-szubsztituált benzoxazolt ezután a megfelelően szubsztituált anilinnel reagáltatjuk a már említett, vagy a későbbiekben következő módon, ahogy azt a helyzet megkívánja. 5 Azok az új (I) képletű vegyületek, amelyekben az X szubsztituens jelentése a hidrogéntől eltérő, kétféle módon állíthatók elő. Ezeket az alábbiakban ismertetjük. Az első módszer azoknál a szubsztituenseknél 10 kedvező, amelyek az anilin-vegyület nitrogénjéhez kapcsolódhatnak, mimellett az anilin fenilgyűrűjén a hidrogénen kívül más szubsztituensek is jelen lehetnek, anélkül, hogy az anilin nitrogénatomjához kapcsolódó második hidrogénatom reakcióképessége 15 csökkenne. Ezeket a vegyületeket szubsztituálatlan, mono- vagy diszubsztituált fenilgyűrűvel rendelkező 2-klór-behzoxazollal reagáltathatjuk az alábbi általános eljárást követve: Az N-szubsztituált-(szubsztituálatlan, mono- vagy 20 diszubsztituált)-anilint megfelelő oldószerben oldjuk és ezt az oldatot a 2-klór-benzoxazol (szubsztituálatlan, mono- vagy diszubsztituált fenilgyűrűvel) megfelelő oldószerrel készített oldatához csepegtetjük. A dioxán igen alkalmas oldószere mindkét 25 vegyületnek. Más megfelelő oldószerek a tetrahidrofurán, aceton, dietiléter, etilacetát és hasonlók. Ezt követően a reakciókeveréket gőzfürdőn, visszafolyatással melegítjük 16 órán át, vagy amíg reakciótermék képződik, majd a keve-30 rékhez vizet adunk és az oldószert vákuumban kidesztilláljuk. Az így kapott vizes szuszpenzióban levő nyersterméket telített vizes nátriumhidrokarbonát-oldattal mossuk és megfelelő oldószerrel, így dietiléterrel extraháljuk, desztilláljuk és átkris-35 tályosítjuk, vagy a szokásos módon kromatográfiás úton izoláljuk. A reakcióterméknek a nyers keverékből való extrahálására alkalmas más elválasztó oldószerek a kloroform, etilacetát, benzol, metilénklorid és hasonlók. 40 A 3. és 4. példa az anilinobenzoxazoloknak az említett első módszerrel történő előállítását szemlélteti. 45 3. példa 2-(N-benzilanilino)-benzoxazol 18,3 g (0,1 mól) N-benzilanilint kb. 100 ml 50 dioxánban oldunk és ezt az oldatot 15,4 g (0,1 mól) 2-klór-benzoxazol 200 ml dioxánnal készített oldatához csepegtetjük. A reakciókeveréket gőzfürdőn, visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át melegítjük, majd a dioxán oldószert a 55 reakciókeverékből vákuumban kidesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket telített nátriumhidrokarbonát-oldattal mossuk és dietiléterrel extraháljuk. Az étert vákuumban ledesztillálva 23 g nyers reakcióterméket kapunk. Ezt Grace-David-60 son féle, benzolos szuszpenzióból készített szilikagél oszlopon kromatografáíjuk és benzol-kloroform-etanol (25 : 24 :1) oldószerrendszerrel eluáljuk. A kromatográfiás elválasztással 17,5 g 2-(N-benzilanilino)-benzoxazolt kapunk, amelynek olvadás-65 pontja 60-62 C°. 4
