167088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-4,5-dihidropiridin-származékok előállítására

5 167088 6 tátva. A készítmények olyan mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot, hogy az alkalmazni kívánt dózis biztosított legyen. A készítményeket például a hatóanyagok oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal végzett el keverése útján, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával állítjuk elő, ahol például víz mint hígítószer alkalmazása esetén segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket használunk. A készítmények előállításához többek között az alábbi segédanyagokat használjuk: víz, nem mérgező szerves oldószerek, így paraffinok (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például földimogyoró és szezámolaj), alkoholok (például etanol vagy glicerin), glikolok (például propilén-glikol vagy polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, így természetes kőzetőrlemények (kaolin, talkum, krétapor vagy timföldek), szintetikus kőzetőrlemények (például nagy diszperzitásfokú kovasav vagy szilikátok), cukrok (például nyers cukor, tej- vagy szőlőcukor), emulgeálószerek, így nem ionos és anionos emulgeátorok (például polioxietilén-zsírsavészterek, poliöxietilén-zsíralkoholéterek, alkil-szulfonátok vagy aril-szulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúgok, metil-cellulóz, keményítő vagy polivinil-pirrolidon), és csúsztatok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav vagy nátrium-lauril-szulfát). A készítményeket a szokásos módon alkalmazzuk, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen előnyösen perlingválisan vagy intravénás úton. Orális felhasználás esetén a tabletták tartalmazhatnak a felsorolt hordozóanyagokon kívül más adalékanyagokat, így például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikálcium-f^oszfátot különböző egyéb segédanyagokkal, így például keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel vagy zselatinnal együtt. A tabletták tartalmazhatnak továbbá csúsztatókat, így például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot is a tablettázáshoz. Vizes szuszpenziók és/vagy elixírek esetén —melyek szintén orálisan alkalmazhatóka hatóanyagok a felsorolt segédanyagokon kívül elkeverhetők különböző ízesítőadalékokkal vagy színezékkel is. Parenterals alkalmazásra a hatóanyagok alkalmas folyékony halmazállapotú hordozóanyagokkal készült oldatai használhatók. Általában előnyösnek bizonyult, ha intravénás alkalmazás esetén megfelelő hatásos eredmények elérésére a napi dózist mintegy 0,05-10 mg/kg, előnyösen 0,1-5 mg/kg testsúly értékre állítottuk be, míg orális alkalmazás esetén a napi dózis mintegy 1—100 mg/kg, előnyösen 5-50 mg/kg testsúly. Adott esetben azonban szükségesnek bizonyult az említett dózisoktól való eltérés, éspedig a kísérleti állat testsúlyától, illetve az alkalmazási módtól függően, de az állatfajtól és az állatfajok individuális magatartásától a gyógyszerekkel szemben, illetve a gyógyszerek kikészítésének jellegétől és a beadás időpontjától és hosszától függően is. így például bizonyos esetekben kielégítő az említett dózisoknál kisebb mennyiség beadása, míg más esetekben az említett felső határokat átlépni szükséges. Nagyobb mennyiségek beadása esetén ajánlatos a dózist napi többszöri beadással elosztani. 5 Az említett dózis határok érvényesek az embergyógyászatban is, illetve az embergyógyászatra is vonatkoznak értelemszerűen a fentiekben említett ajánlások. 10 A találmány szerinti eljárással előállítható néhány I általános képletű vegyület koszorúér-tágító hatását az alábbi I táblázatban adjuk meg. I. táblázat Az elő- Az oxigénnel való telítettség állítási jelentős növekedése a példa coronaria-sinusban sorszáma^ 20 ' 1 2-5 mg/kg intravénás dózis esetén 3 3—5 mg/kg intravénás dózis esetén 25 5 2 mg/kg intravénás dózis esetén vegyületek előállítását lásd később. A koszorúér-tágító hatást narkotizált, szív-30 katéterrel ellátott korcskutyákon a coronaria-sinusban az oxigénnel való telítettség növekedésén keresztül vizsgáltuk. A találmány szerinti eljárással előállított né-35 hány I általános képletű vegyület vérnyomáscsökkentő hatását a II. táblázatban adjuk meg. A 2. oszlopban megadott dózis magas vérnyomásban szenvedő patkányok esetén legalább 15 mmHg vérnyomáscsökkenésnek felel meg. 40 II. táblázat Az előállítási Vérnyomáscsökkenést példa előidéző dózis magas 45 sorszáma ' vérnyomású patkányok esetén mg/kg-ban (peros) 3 legalább 10,0 50 5 legalább 1,0 10 legalább 3,1 55 ^a vegyületek előállítását lásd később. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. 1. példa 2,4 g acetaldehid és 19 g 3-amino-3-etoxi-akrilsav-etilészter 30 ml etanollal készült oldatát 8 órán 65 át forralva 2-amino-4-metil-6-etoxi-4,5-dihidropiri-3