167087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-1,4-dihidropiridinek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 167087 6 kalmazunk, akkor segédoldószerként szerves oldószereket is adhatunk adott esetben a készítményekhez. A gyógyszerkészítmények előállításához felhasználható segédanyagok példáiként a következőket 5 említhetjük: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, mint paraffinok, például ásványolaj-frakciók, növényi olajok, például földidióolaj vagy szezámolaj, alkoholok, például etilalkohol vagy glicerin, glikol, például propilén-glikol vagy polietilén-glikol, szi- io lárd vivőanyagok mint természetes kőzet-őrlemények, például kaolinok, timföldek, talkum vagy kréta, szintetikus kőzet-őrlemények, például nagydiszperzitású kovasav vagy szilikátok, cukrok, például nyerscukor, tejcukor vagy szőlőcukor, emui- is geálószerek, mint nem-ionos vagy anionos emulgeátorok, például polioxietilén-zsírsavészterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek vagy alkil-szulfonátok, diszpergálószerek, például lignin, szulfitszennylúgok, metil-cellulóz, keményítő vagy polivinil- 20 -pirrolidon, további simítószerek, például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav, nátrium-szulfát és nátrium-lauril-szulfát. Az ilyen gyógyszerkészítmények gyógyászati alkalmazása a szokásos módokon, előnyösen orális 25 vagy parenterális, különösen perlingvális vagy intravénás beadás útján történhet. Orális alkalmazása esetén a tabletták az említett vivőanyagokon kívül természetesen tartalmazhatnak adalékanyagokat, mint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot vagy di- 30 kalcium-foszfátot és különféle egyéb segédanyagokat, mint keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint és hasonlókat is. Tartalmazhatnak továbbá simítószereket, mint magnézium-sztearátot, nátriumlauril-szulfátot vagy talkumot 35 is, a tablettázás megkönnyítése céljából. Vizes szuszpenziók és/vagy orális alkalmazásra szolgáló elixírek esetében a hatóanyaghoz az említett segédanyagokon kívül különféle, ilyen célra alkalmas ízjavító vagy színező adalékokat is ad- 40 hatunk. Parenterális alkalmazásra szolgáló készítmények esetében a hatóanyagok ilyen célra alkalmas folyékony vivőanyagokkal készített oldatait alkalmazzuk. Általában előnyösnek bizonyult, ha intravénás 45 alkalmazás esetén a hatóanyagot 1 testsúly kg-ra számítva körülbelül 0,001-2 mg, előnyösen 0,005-10 mg napi adagban adjuk be, orális alkalmazás esetén körülbelül 0,1-20 mg, előnyösen 0,5-10 mg napi adaggal érünk el kedvező ered- 50 menyeket. Adott esetben azonban szükségesnek mutatkozhat eltérni a fent említett adagolási mennyiségektől, a kísérleti állat, illetve kezelendő egyén testsúlyától, az alkalmazás módjától, továbbá a 55 kezelt állat végy egyén gyógyszer iránti egyéni érzékenységétől, a készítmény fajtájától, valamint a beadás időpontjától vagy gyakoriságától függő mértékben. így egyes esetekben a fent megadottnál kisebb mennyiség is elegendő lehet, míg más 60 esetekben előfordulhat, hogy túl kell lépni a fent megadott felső adagolási határt. Nagyobb hatóanyag-mennyiségek alkalmazása esetén előnyös lehet, ha a hatóanyag-mennyiséget a nap folyamán több részletre osztva adjuk be. Az embergyó- 65 gyászati felhasználás esetén a fent megadottakkal egyező adagolás ajánlható. A találmány szerint előállított új hatóanyagoknak a koszorúérre gyakorolt hatását az ismert dipiridamol - 2,6-bisz-[bisz(ß-hidroxietil)-amino ]-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]-pirimidin -hatóanyaggal összehasonlítva vizsgáltuk, összehasonlítási alapként a dipiridamol oly mennyiségét alkalmaztuk, amely 0,3 mg/kg intravénás adagban a coronaria-sinus oxigén-telítődését átlagosan 23%-kal növeli, 0,4 mg/kg intravénás adag esetében e növelés 34%, a kezdeti érték pedig 1-2 óra alatt áll helyre. A kapott kísérleti eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze: I. táblázat Hatóanyag Adag i. v. Az 02 -teli- A kezdeti példa sz. mg/kg tődés érték növekedése helyre% állása, óra 2. 0,02 33 2,5 5. 0,03 32 3 9. 0,01 23 2 A koszorúérre gyakorolt hatást narkotizált, szív-katéteres korcs kutyákon határoztuk meg, a coronaria-sinus oxigén-telítődése megnövekedésének mérése útján. A találmány szerint előállított új vegyületek vérnyomásra gyakorolt hatását, valamint toxikusságát az alábbi II. táblázatban adjuk meg, a táblázat első oszlopában megadott példák szerint előállított vegyületek esetében. A táblázatban a harmadik oszlopban megadott adag-mennyiségek a nagy vérnyomásü patkányokénál legalább 15 mmHg vérnyomás-csökkenést előidéző mennyiséget mutatják. II. táblázat Hatóanyag Toxikusság Vérnyomás-csökkenés példa sz. egéren nagy vérnyomású mg/kg, p. o. patkányon, mg/kg, p. o. 1. — 1,0 2. -0,1 .3. -1,0 5. -1,0 6. >1000 1.0 9. -1,0 10. -1,0 13. -1,0 14. -3.1 15. — 1,0 3
