167080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására a 6-aminp-penicillánsav új organoszilán-származékaiból

167080 13 14 11. példa Ampicillin A 7. példa szerinti eljárásban a dimetilklórszilánt 23,0 g (0,20 mól) metildiklórszilánnnal helyettesítve 48,0 g vízmentes ampicillint kapunk, ez az elméleti kitermelés 69%-ának felel meg. A jodometriás meghatározás eredménye: 1004 mikrogramm/mg. 12. példa Penicillin V 23,0 g (0,20 mól) metildiklórszilánt 10-15 (f-on hozzácsepegtetünk 43,2 g 6-APA, 425 ml metilénklorid és 40,5 g trietilamin keverékéhez, és az elegyet egy órán át visszafolyatás közben melegítjük. 10C°-ra való hűtés és a trietilamin-hidroklorid szűréssel való eltávolítása után az oldatot 26,7 g N,N-dimetüanilinnel kezeljük, majd 0 C°-on 20 perc alatt hozzáadjuk 34,0 g (0,20 mól) fenoxiacetilklorid 100 ml metilénkloriddal elkészített oldatát. A keveréket 20C°-on 1,5 órán át keverjük. A tiszta piros oldatot 800 ml, 80 g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük, majd a rétegeket szétválasztjuk és a metilénkloridos réteget vízzel újra extraháljuk. A vizes fázist ecetsavval megsavanyítjuk és végül híg sósavval pH 1,8-ra állítjuk be. Csaknem színtelen kristályokat kapunk, kitermelés 49,0 g (az elméleti 70%-a). A tisztaság a jodometriás meghatározás szerint 95%-os. •— 13. példa 6-( 1 -aminociklohexánkarboxamido)-penicillánsav A 12. példában leírt módon előállítjuk a 6-APA metilhidrogénszilán-származékának metilénkloridos oldatát. A keveréket szűrés nélkül 17,4g piridinnel kezeljük és 40,7 g 1-amino-1-ciklohexánkarbonsavklorid-hidrokloriddal acilezzük a 9. példában leírt módon. A terméket 200 ml víz és 200 ml izopropilalkohol keverékéből kristályosítjuk, 39,2 g dihidrátot kapunk. A biológiai meghatározás erdménye: 888 mikrogramm/mg. 14. példa Dikloxacillinsav A 12. példában leírt módon előállítjuk a 6-APA metühidrogénszilán-származékának metilénkloridos oldatát. Szűrés után az oldatot 26,7 g N,N-dimetilanilinnel kezeljük, majd 15 perc alatt 0 C°-on hozzáadjuk 58,2 g (0,20 mól) 3-(2,6-diklórfenil)-5-metilizoxazol-4-karbonilklorid 80 ml metilénkloriddal elkészített oldatát. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és még 5 egy órán át keverjük. A reakcióelegyet beönjtük 500 ml jeges vízbe, majd elkülönítjük a rétegeket, a szárított metilénkloridos rétegeket a termék kikristályosítására 10 700 ml hexánnal kezeljük. A kapott dikloxacillinsav súlya szárítás után 67 g, az elméleti mennyiség 71%-a. 15 15. példa Penicillin V A 4. példában leírt módon előállítjuk 0,10 mól 20 6-APA-ból és metilpropil-diklórszilánból a szilénezett 6-APA metilénkloridos oldatát. A trietilamin-hidroklorid eltávolítása után a gyengén sárga szűrletet 13,4 g N,N-dimetilanilinnel kezeljük, 25 majd 0 C°-on 20 perc leforgása alatt hozzáadjuk 17,0 g (0,10 mól) fenoxiacetilklorid 50 ml metilénkloridos oldatát. A keveréket másfél órát keverjük 20 C°-on. A tiszta, vörös oldatot 400 ml - 40 g nátriumhid-30 rogénkarbonátot tartalmazó — jeges vízbe öntjük, a fázisokat szétválasztjuk és a metilénkloridos fázist vízzel újra extraháljuk. A vizes fázist híg sósavval megsavanyítjuk, míg a pH 1,8 lesz. Majdnem színtelen kristályokat kapunk. Termelés: 35 29,5 g_, (84%), a biológiai meghatározás eredménye: 890 mikrogramm/mg. 16. példa 40 A 3. példában leírt módon előállított 14,2 g (0,05 mól) szilárd szilénezett 6-APA-t feloldjuk 125 ml metilénkloridban, száraz nitrogénáram alatt és így tiszta világossárga oldatot kapunk, melyhez 45 6,65 g (0,055 mól) N,N-dimetilanilint adunk. A reakcióelegyet -3 C°-ra lehűtjük, majd részletekben 15 perc alatt hozzáadunk 10,5 g (0,05 mól) D-fenilglicilkloridot. A reakcióelegyet 15 percig -3 C°-on keverjük, a hőmérsékletet ezután 50 18 C°-ra hagyjuk melegedni és a reakciókeveréket további másfél órát keverjük. Az oldhatatlan terméket — száraz nitrogén áram alatti - centrifugálással és dekantálással 55 összegyűjtjük, majd metilénkloriddal, etilacetáttal és utána újból metilénkloriddal mossuk. A keletkező világos-sárga port vízmentes éterben elkeverjük, száraz nitrogénáram alatt szűrjük és a csapadékot szobahőmérsékleten vákuum-exsicator-60 ban szárítjuk. 17,7, g 6-APA-ra vonatkoztatva 80%-nyi terméket kapunk. Klórtartalom: 8,0% (elméletileg 8,0%), szilíciumtartalom: (röntgen-fluoreszcenciás úton meg-65 határozva): 5,9% (elméletileg 6,3%). 7