167080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására a 6-aminp-penicillánsav új organoszilán-származékaiból
15 167080 16 17. példa A 16. példa szerint előállított szilárd szilénezett ampicillin-hidroklorid 22,1 g-ját (0,05 mólt) hozzáadjuk 260 ml jegesvíz és 140 ml metilén- 5 klorid keverékéhez. 5 perces keverés után a kétfázisú reakciókeveréket szűrés segítségével derítjük és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázishoz 38 ml etilacetátot adunk, majd hozzácsepegtetünk 10C°-on 12 g 0-naftalinszulfonsavat tartalmazó 10 vizes oldatot, miközben híg nátriumhidroxid-oldat adagolásával a pH értékét 1,5-ön tartjuk. Éjszakán át történő keverés után leszűrjük a fehér kristályos csapadékot, jól átmossuk hideg vízzel, majd etilacetáttal és így jutunk az ampicillin 0-naftalin- 15 szulfonsavas sójához. Termelés: 19,5 g (70%). 18. példa 20 A 16. példa szerint előállított szilárd szilénezett ampicillin-hidroklorid 22,1 g-ját (0,05 mólt) hozzáadjuk 260 ml jegesvíz és 140 ml metilénklorid keverékéhez. 5 perces keverés után a kétfázisú keveréket szűrés segítségével derítjük és 25 elválasztjuk a fázisokat. A vizes fázis biológiai meghatározása 9,9 g (57%) ampicillint mutat ki. 19. példa 30 0,20 mól 6-APA-t 0,21 mól metilhidrogén-diklórszilánnal és 0,44 mól trietilaminnal szilénezünk 525 ml száraz metilénkloridban. A reakció befejeztével lehűtjük a reakcióelegyet nit- 35 rogénáram alatt 2 C°-ra, és leszűrjük nitrogénáram alatt az oldhatatlan trietilamin-hidrokloridot (száraz súlya 48,7 g). A sárga szűrletet csökkentett nyomáson, 25 C°-os fürdőt alkalmazva, viszkózus folyadékká koncentráljuk. E maradékot elkeverjük 40 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és a visszamaradó trietilarninhidrokloridot leszűrjük (száraz súlya 11,8 g). A tiszta szűrletet csökkentett nyomáson kon- 45 centráljuk, és a törékeny füstszerű szilárd terméket feltörjük és olajpumpa segítségével 20 Cc -on 30 órán keresztül szívatjuk, kapott súly 51,0 g. Az elporított szilárd terméket száraz 50 nitrogénáram alatt 1 g-os ampullákba töltjük és az ampullákat lezárjuk, majd segítségükkel viszkozitás-méréseket végzünk. *" P A redukált viszkozitást [rjred = (7?sp)/c = T?/T70 -1)] 5S c mint a koncentráció függvényét ábrázoltuk az előbbiek szerint előállított metil-hidrogén-szilénezett 6-APA-ra vonatkoztatva. A mellékelt ábrák összehasonlítják a kapott eredményt a mono- és diszilil-6-APA 6" megfelelő analízisével, és bemutatják, hogy a szilénezett 6-APA tulajdonsága határozottan eltér a többi szilil-származékától, ha azonos koncentráció-tartományt veszünk figyelembe. Az 7?sp /c emelkedése a koncentráció emelekedésével együtt 6 5 jellemző az olyan polimer termékekre, amelyek oldódásra és láncközti aggregátumok képzésére hajlamosak (Hatschek, E.: The viscosity of liquids, Van Nostrand, London, 1928, pp. 193-4, Cohn, E. J. and Edsall, J. T.: Proteins, Amino Acids and Peptides, Reinhold, New York, 1942, p. 519). 20. példa A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy tízszeres mennyiségű metilénkloridot alkalmazunk. Az egyéb reagensek mennyisége változatlan. Dimetilszulfoxidban végzett fagyáspontcsökkenés-mérés alapján megállapítottuk, hogy 1490-es átlagmolekulasúlyú szilénezett APA-származék képződik, amely átlagosan 5,5 egységből álló polimernek felel meg. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű penicillin-származékok és nem-toxikus sóik előállítására — ahol Ra jelentése legföljebb 11 szénatomos acil-csoport —, szilénezés, acilezés és hidrolízis útján, azzal jellemezve, hogy 6-amino-penicillánsavat vagy e vegyület sóját valamely (IV) általános képletű di- vagy trihaloszilánnal — ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1—10 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkil-csoport, R2 jelentése halogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkil-csoport, és X jelentése halogénatom — reagáltatjuk, a kapott, 6-amino-penicillánsav-maradékokat tartalmazó ciklusos vagy polimer organoszilán-származékokat valamely Rb-CO—OH általános képletű szerves karbonsavval — ahol Rb -CO- jelentése legföljebb 11 szénatomos acilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha a (IV) általános képletű dihaloszilán-származék R1 és R 2 csoportja egyaránt alkil-, aril- vagy aralkil-csoportot jelent, úgy Rb a karboxil-csoporthoz képest a-helyzetű szénatomon amino-csoportot tartalmaz — vagy e vegyület reakcióképes származékával acilezzük, az acilezett terméket hidrolizáljuk vagy alkoholizáljuk, és az így kapott penicillin-származékot adott esetben -sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióhoz olyan (IV) általános képletű dihaloszilán-származékot alkalmazunk,"" amelyben R1 jelentése hidrogénatom, R2 és X jelentése pedig az 1. igénypontban megadott. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás fogantosítási módja, azzal jellemezve, ^hogy dihaloszilán-származékként metil-hidrogén-diklórszilánt alkalmazunk. 8
