167080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására a 6-aminp-penicillánsav új organoszilán-származékaiból
167080 .. 11 12 Ehhez a keverékhez 5-10 Cc -on 52 & (0,25 mól) aktív anyagot tartalmazó (3-naftalinszulfonsav-oldatot csepegtetünk, miközben a pH 1,5-1,7 értéken való tartására egyidejűleg híg nátriumhidroxid-oldatot adagolunk. Egy éjjelen át 5 való kevertetés után a fehér kristályos terméket szűréssel összegyűjtjük és alaposan mossuk hideg vízzel, végül etilacetáttal. A nedves szűrőlepény egy mintáját vákuumszekrényben 50—60 C°-on szárítva azt az eredményt kapjuk, hogy az 106 g 10 ampicillin-|3-naftalinszulfonsav-sót tartalmaz, ez az APA-ra vonatkoztatott elméleti kitermelés 95%-ának felel meg. A nedves szűrőlepényt 220 ml izopropanol és 19,4g trietilamin keverékében melegítjük 15 70-78 C°-on 15 percen át, majd szűrjük és a terméket 85% izopropanollal mossuk. A szárított vízmentes ampicillin kitermelése 50,8 g (az APA-ra vonatkoztatott kitermelés 83%-a). A jodometriás meghatározás eredménye: 1010 mikrogramm/mg, a 20 biológiai meghatározás eredménye 1015 mikrogramm/mg. Hasonló eredményeket kapunk, ha az N,N-dimetilanilint a dimetildiklórszilán hozzáadása előtt adagoljuk és a visszafolyatásos reakció idejét 1 25 órára csökkentjük. Más hasonló kísérletekben az ampicillint úgy állítjuk elő, hogy a dimetildiklórszilán mennyiségét 14,2 g-ra (0,11 mól) csökkentjük, illetve 51,7 g-ra (0,40 mól) növeljük, és a trietilamint 30 2,2'-dietildihexilaminnal helyettesítjük. Szilárd szilénezett ampicillin-hidrokloridot (a 6-APA dimetildiklórszilános reakciótermékből előállítva) az acilezési reakciókeverékből 80%-nyi 35 termeléssel izolálhatjuk (a 80% a 6-APA-ra vonatkozik.) A termék krémszínű por, amely nedvességre igen erősen érzékeny. Az elméleti 80% Cl-t tartalmazza, a Schöniger-féle égetés alapján úgy számolva, hogy minden ampicillin egységre egy 40 klóratom esik és körülbelül egy Si ampicillin egységenként, mint ahogy azt a röntgen-fluorescencia vizsgálat mutatja (5,9% Si, számított: 6,3%). A szilénezett ampicillin-hidroklorid nem oldódik metilénkloridban, benzolban és éterben, 45 nem találtunk megfelelő oldószert a molekulasúly meghatározáshoz és az NMR-spektrum felvételéhez. Ha azonban a szilárd szilénezett anpicillin-hidroklorid egy mintáját átalakítjuk trietilamin segít- 50 ségével, benzolban 89%-os termeléssel a szabad bázissá, úgy krémszínű port kapunk, amely oldódik metilénkloridban és nitrobenzolban, de csak gyengén oldódik benzolban. Átlagos molekulasúlya 1436 vagyis 3,5 egység, amikoris a fagyáspont- 55 depresszió nitrobenzolban és a klórtartalom <0,4%. 8. példa 60 Ampicillin 580 ml, (0,043 mól) vízmentes ammóniát, 43,2 6-APA-t és 26,7 g N,N-dimetilanilint tartalmazó 65 metilénkloridhoz 12 C°-on 25,8 g dimetildiklórszilánt csepegtetünk. Egy órán át való enyhe visszafolyatás után a keveréket nitrogén-áramban 10C°-ra hűtjük, és az ammónia-felesleg inaktiválására 13 ml 3,1 n dimetilanilin-dihidroklorid-oldatot adagolunk. 0C°-on 20 perc alatt részletekben 41,9 g D (—)f e nilglicilklorid-hidrokloridot adagolunk. 0 C°-on további 15 percen át való keverés után a reakcióelegyet 1200 ml jeges vízbe öntjük és a 7. példában leírt módon vízmentes ampicillinné alakítjuk. A kitermelés az elméletinek 80%-a, a biológiai meghatározás eredménye: 987 mikrogramm/mg. 9. példa 6-( 1 -aminociklohexánkarboxamido)-penicillánsav 0,20 mól 6-APA-ból a 3. példában leírt módon a szilénezett 6-APA metilénkloridos oldatát állítjuk elő. A trietilamin-hidroklorid (szűréssel való) eltávolítása nélkül a keveréket 16,6 g piridinnel kezeljük, majd 40,7 g (0,205 mól) 1-amino-l-ciklohexánkarbonsavklorid-hidrokloridot adagolunk részletekben, 20 perc alatt 0C°-on. 0C°-on és végül 20 C°-on egy órán át való keverés után a reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, szűréssel derítjük és híg nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával pH 5,4-re állítjuk be. Éjjelen át 20 C°-on való kevertetés után a terméket szűréssel Összegyűjtjük, mossuk és szárítjuk, a dihidrát kitermelése 59,0 g az elméleti 78%-a, jodometriás meghatározás alapján a tisztaság 95%. 10. példa 6-(2-amino-2-indánkarboxamido)-penicillánsav 0,10 mól APA-ból a 3. példában leírt módon szilénezett 6-APA metilénkloridos oldatát állítjuk elő. A trietilaminhidroklorid szűréssel való eltávolítása után a szűrlethez 13,4 g N,N-dimetilanilint adunk, majd kis részletekben 20 perc alatt 0Cc -on 24,2 g (0,104 mól) 2-amino-2-karboxindánsavklorid-hidrokloridot. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és további 15 percen át keverjük. A borostyánszínű oldatot 200 ml jeges vízbe öntjük, a keveréket szűrjük, és a szűrletet híg nátriumhidroxid-oldattal pH 5,8-ra állítjuk be. 16 órán át való kevertetés után a fehér terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel és acetonnal mossuk, majd szárítjuk. A kitermelés 18,6 g az elméleti 50%-a. A tisztaság jodometriás vizsgálattal meghatározva 96%. 6
