167080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására a 6-aminp-penicillánsav új organoszilán-származékaiból
9 167080 10 pontja. Közelítőleg egy szilikon-részt tartalmaz minden ó'APA-egységenként, amint azt az NMR-vizsgálat és a Si-tartalom röntgen-fluoreszcencia vizsgálata igazolja. A szilénezett 6-APA polimer szerkezetét megerősítik a molekulsasúly- 5 -meghatározások, viszkozitás-mérések és NMR-spektrumok. A molekulasúly-meghatározások szerint a polimer kb. 4 egységnyi, egyenlő' arányú dimetilszilánból és 6-APA-ból készített monomerből áll. A szilénezett 6-APA metilénkloridos 10 oldatának viszkozitása növekszik az oldat koncentrációjának növelésével, ami szintén polimer szerkezetre utal. A szilárd szilénezett 6-APA minták NMR-vizsgálatai szerint a szilenilrész metil-csoportjainak és a 6-APA-rész metil-csoportjainak aránya 1:1. A szilénezési reakciókeverék épp úgy, mint a szilárd szilénezett 6-APA NMR spektrumának fő szilenil-metil-,peak"-je a -COO-Si-NH- kötésnek tulajdonítható, ami szintén polimer szerkezetre utal. Az előbb említett fej-láb kötésen kívül, az NMR-,,peak"-ek fej-fej és láb-láb -COO-Si-O-CO- és -NH-Si-NH- kötéseket is kimutatnak. Az 1-3. példák mindegyikének terméke azonos, mivel mindegyik dimetil-diklórszilánt alkalmazva állít elő szilénezett 6-aminopenicillánsavat. Ezért az itt mondottak az 1. és 2. példákra is érvényesek. Ezen dimetilszilán-származék 5,0g-jának 50 ml absz. etilacetáttal előállított oldatát 5 C°-on 2,5 ml etilalkohollal kezeljük, 6-APA kristályosodik ki. Kitermelés 3,5 g, a kiindulási anyagként használt 6-APA 88%-os. A jodometriás meghatározás eredménye 884 mikrogramm/mg. 35 Használt haloszilán Reakcióidő 6-APA visszanyerése metil-diklórszilán 1 óra 84% fenilmetil-diklórszilán 2 óra 88% metil-triklórszilán 1 óra 52% difenil-diklórszilán 3 óra 78% 15 20 25 30 4. példa Az 1. példában foglalt eljáráshoz hasonló módon 21,6 g (0,10 mól) 6-APA, 213 ml metilénklorid és 20,3 g (0,20 mól) trietilamin keverékét 15,7 g (0,10 mól) metilpropildiklórszilánnal kezeljük hűtés közben. Két órai enyhe visszafolyatás, majd 15 C°-ra való hűtés után az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és metilénkloriddal mossuk. A trietilamin-hidrokloridot vízzel való keveréssel oldatba visszük és így 0,4 g reagálatlan 6-APA marad vissza. A tiszta, halványsárga metilénkloridos oldatból regeneráljuk a 6-APA-t oly módon, hogy azt vízbe öntjük, szűrjük és a fehér terméket acetonnal mossuk. 18,8 g 6-APA-t kapunk (a visszanyerés 87%-os). A jodometriás meghatározás eredménye: 993 mikrogramm/mg. 45 50 55 5. példa 60 A 4. példában közölt eljárás szerint, és a metilpropil-diklórszilánt más alábbi haloszilánok ekvimoláris mennyiségével helyettesítve oldható 6-APA-származékokat kapunk, mint ezt az oldatból való regeneráls mutatja: 65 6. példa 25,3 gQ (0,10 mól) difenil-diklórszilánt 10-15 C°-on hozzácsepegtetünk 21,6 g 6-APA, 213 ml metilénklorid és 20,3 g trietilamin keverékéhez, és az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben melegítjük. 10C°-ra való lehűtés után az oldhatatlan mellékterméket szűréssel eltávolítjuk és metilénkloriddal mossuk. A megszárított szilárd anyagból hideg vizes kioldással eltávolítjuk a trimetilamin-hidrokloridot, 1,6 g reagálatlan 6-APA marad vissza. A tiszta metilénkloridos oldatot csökkentett nyomáson 20-25 C°-on szárazra pároljuk. A 46,0 g súlyú maradékot megszabadítjuk a trietilamin-hidrokloridtól oly módon, hogy 200 ml száraz etilacetátban oldjuk, szűrjük és állandó súlyig (39,4 g) bepároljuk. Ez a termék halványsárga, porló szilárd anyag, klórtartalma 0,33%. C20 H 20 N 2 O 3 SSi-re számított: C =60,58 N = 7,07. S = 5,08, Talált: C =59,77, N= 6,10. S=5,41, 40 A termék 20 C°-on oldható vízmentes oldószerekben, így metilénkloridban, tetrahidrofuránban, acetonban, benzolban és dimetilformamidban. Ezen szilénezett 6-APA 10,0g-jának 50 ml metilénkloriddal előállított oldatát 50 ml hideg vízzel kezelve 6-APA kristályosodik ki. A visszanyerés 3,75 g, amely a kiindulási anyagként használt 6-APA 72%-ának felel meg. A jodometriás meghatározás eredménye 976 mikrogramm/mg. 7. példa Ampicillin 0,20 mól 6-APA-ból a 3. példában leírt módon a szilénezett 6-APA-származék metilénkloridos oldatát állítjuk elő. Anélkül, hogy a trietilamin hidrokloridot szűréssel eltávolítanánk, a keveréket 26,7 g N,N-dimetilanilinnel kezeljük, majd részletekben 0C°-on 20 perc alatt 41,9 g (0,203 mól) D(-)fenilglicilkloridot adagolunk, ezután a keveréket 20C°-ra hagyjuk melegedni és ezen a hőmérsékleten keverjük 15 percen át. A reakciókeveréket állandó keverés közben 1200 ml hideg vízbe töltjük, a kapott kétfázisú oldatot (pH 1,8) szűréssel derítjük és a szűrlethez 150 ml etilacetátot adunk. 5
