167080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására a 6-aminp-penicillánsav új organoszilán-származékaiból
7 167080 8 -hidroklorid, 1 -amino-ciklohexánkarbonsavklorid-hidroklorid, 2-amino-2-karboxindánsavklorid-hidroklorid, 2-etoxi-naftoilbromid és 3-(2,6-diklórfenil)-5-metil-ízoxazol-4-il-karbonilklorid. Az acilezési reakciót előnyösen savakceptor 5 jelenlétében hajtjuk végre, amely azonos lehet á szilénezett intermedier előállítása során alkalmazottal, vagy attól különböző. Például valamely tercier amin, így a trietilamin mindkét reakcióban alkalmazható, gyengébb bázis, például N,N-dimetil- 10 anilin, piridin vagy kinolin alkalmazása az acilezési reakcióban gyakran magasabb kitermeléseket eredményez. Az a-aminopenicillinek előállítása során az a-aminosavhalogenid-hidrohalogeniddel való acilezést leginkább erős bázis, például alkil- 15 aminők távollétében hajtjuk végre. Ha nagy, erősen bázikus amin-felesleg van jelen, ténylegesen ajánlatos ennek inaktiválása egy gyengébb bázisos amin ásványi savas sójának hozzáadása révén. Ha például 1 mól dimetilklórszilánt és fölös mennyi- 20 ségű (például 2-3 mól) trietilamint alkalmazunk 1 mól 6-APA szililezése során, a fenilglicilklorid-hidrokloriddal való acilezés előtt 0,4 ekvivalens dimetilanilin-Kídroklorid hozzáadása 70-ről 83%-ra növelte a vízmentes ampicillin összkitermelését. 25 Általában ugyanolyan típusú oldószerek használhatók a szilénezett 6-APA-termékek acilezéséhez, mint ezek eredeti előállításához. A találmány tárgyát képező eljárás c) lépésében a b) 30 lépésben kapott acilezett vegyületeket vízzel vagy más hidroxil-tartalmú vegyülettel, például egy alkohollal (metanollal vagy etanollal) kezeljük. A hidrolízis vagy alkoholízis során a kívánt (I) általános képletű penicillin-származékok keletkéz- 35 nek, amelyek nagy része igen előnyös gyógyászati tulajdonságokkal rendelkezik. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 40 1. példa 1 literes háromnyakú, keverővel, hőmérővel és 45 szárítócsővel ellátott lombikban 43,2 g (0,20 mól) 6-APA és ^25 ml vízmentes acetonitril keverékéhez nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 40,5 g (0,40 mól) trietilamint. 10-15 C°-on 25,8 g (0,20 mól) dimetildiklórszilánt adagolunk csepeg- 50 tetve, majd 1 órán át 45 C°-on keverjük az elegyet. 15 C°-ra való lehűtés után az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. Súlya 48,3 g a trietilamin-hidrokloridra számított elméleti kitermelés 88%-os. A 55 teljes vízoldhatóság reagálatlan 6—APA távollétére mutat. Annak igazolására, hogy a 6-APA visszanyerhető, a tiszta világossárga szűrletet beöntjük 500 ml jeges vízben és 1 ml 2,5 n sósavval pH 60 3,9-re állítjuk be. Fél órán át való keverés után a fehér, kristályos 6-APA-t szűréssel visszanyerjük és vízzel, végül acetonnal mossuk. A száraz súly 40,5 g, a kiindulási anyagnak 94%-a. A jodmetriás vizsgálat eredménye: 998 mikrogramm/mg. 65 2. példa Ha az 1. .példában vázolt eljárást követjü az acetonitrilt más alábbi vízmentes szerves oiu szerekkel helyettesítjük, a 6-APA oldható szilénezett származékait kapjuk, mint ezt a 6-APA oldatokból való regenerálása mutatja. D , ...... 6-APAReakcioido .. Használt oldószer visszanyerés metilénklorid 3 óra 93% kloroform (alkoholmentes) 1 óra 85% etilacetát 2 óra 82% dioxán 1 óra 62% metilizobutüketon 1 óra 77% Hasonlóképpen 6-APA-t kapunk reakcióközegként dimetilformamid, tetrahidrofurán és benzol alkalmazásával. 3. példa 43,2 g 6-APA, 425 ml metilénklorid és 40,5 g .trietilamin keverékét 10-15 C°-on 25,8 g dimetildiklórszilánnal kezeljük, és a keveréket 2 órán át enyhén forraljuk visszafolyatás közben. Indikátorral kimutatható, hogy nem marad vissza trietilamin. 5-10 C°-on fél órán át való kevertetés után az oldhatatlan melléktermékeket szűréssel eltávolítjuk, metilénkloriddal mossuk és szárítjuk. A kapott 44,0 g termékből mindössze 0,4 g a nem-reagált 6-APA. 250 ml absz. éter hozzáadásával további trietilaminhidroklorid-mennyiséget csapunk ki, majd ezt szűrjük, a szűrletet 25 C°-on csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot -57,3 goly módon szabadítjuk meg a visszamaradó trietilaminhidrokloridtól, hogy 290 ml száraz etilacetátban oldjuk, szűrjük és állandó súlyig töményítjük. A kapott anyag mennyisége 54,5 g, sz. elméleti 100%-a. A visszanyert trietüamin-hidroklorid összmennyisége 53,9 g, az elméleti 98%-a. A termék halványsárga porló szilárd anyag, klórtartalma 0,08%. Ci0 H 16 N 2 0 3 SSi-re: számított: C 44,09, H 5,92, N 10,29 talált: C 42,93, H 6,29 N 9,60. Ez a szilénezett 6-APA 20C°-on maradék nélkül oldható vízmentes oldószerekben, például metilénkloridban, kloroformban, széntetrakloridban, etiléndikloridban, etilacetátban, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, dimetilszulfoxidban, dimetilacetamidban, dimetilformamidban és acetonitrilben, de nagymértékben oldhatatlan hexánban és ciklohexánban. A szilénezett 6-APA sűrűsége 1,23 g/ml amorf anyag, amelynek nincs meghatározott olvadás-4
