167054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2(1H)-kinazolinon-származékok előállítására
3 167054 4 képződése nem megy teljesen végbe, a jelenlevő el nem reagált benzofenon nem kívánatos reakciókat indít el. A kapott terméket hosszadalmas tisztításnak kell alávetni. A végtermék hozama mindössze 27%. A reakciókörülmények kedvezőt- 5 lenek, a föszgén alkalmazása az eljárást nehézkessé teszi. A 6 803 393 számú dél-afrikai szabadalmi leírás szintén az I általános képletű vegyületek előállítására ismertet megoldást. Megállapításunk szerint *° [J. Org. Chem. 33. 4263 (1968)] az ötlépcsős eljárás összhozama 63% alatt van. Akiindulási anyagot egy kinazolin származéknak fenilmagnéziumbromiddal való reakciója révén állítják elő, aminek következtében a kinazolin gyűrű lehet- 15 séges szubsztituensei erősen korlátozottak. A szabadalmi leírás másik megoldása szerint valamely 2-amino-benzofenon származékok cinkkloriddal és etilkarbamáttal kezelve kedvező hozammal (82%) megy végbe a kondenzáció. Ennek a megoldásnak 20 azonban az a hátránya, hogy ha a benzol gyűrűn elektrofil szubsztituensek vannak jelen, a hozam erősen lecsökken, így például a 6-nitrokinazolin vegyületet fenti megoldással előállítva a hozam mindössze 49%. [Chem. Abst. 78, 4278 e (1973)]. 25 Az erélyes reakciókörülmények nem teszik lehetővé, hogy a vegyületbe tetszés szerinti szubsztituenst (például acetonitrilt) vigyünk be. Az 1 203 650 számú nagy-britanniai szabadalmi 30 leírás is az előbbiekben tárgyalt etilkarbamátos megoldást ismertet. Az 1 935 404 számú NSZK-beli szabadalmi leírás kiindulási anyagaként 2-aminobenzofenont alkalmaztak. A kondenzációt triklórecetsavkloriddal 35 végzik. Az eljárás mindössze 38%-os hozammal megy- végbe. A 6158 M számú francia gyógyszerszabadalmi leírás szintén 2-aminobenzofenonból indul ki. A kondenzációt káliumcianát segítségével hajtják 40 végre, majd a kapott vegyületet alkilezik. Az alkilezés során az N-alkil származékok mellett O-alkil származékok is keletkeznek [J. Med. Chem. 11. 1237 (1937)], [J. Org. Chem. 33. 4263 (1968)], [J.Label Compd. 9, 537 (1973)]. Ez 45 utóbbi vegyületeket igen nehéz a reakcióelegyből eltávolítani. A találmány feladata, hogy egy új eljárást dolgozzon ki az I általános képletű kinazolin-származékok előállítására. Az eljáráshoz egy új oxa- 50 mil-halogenid-származékból indulunk ki, amelyet o-benzofenon-származékból állíthatunk elő. A találmány feladata továbbá, hogy az I általános képletű kinazolin-származékok előállítására olyan eljárást dolgozzon ki, ahol enyhe reakciókörül- 55 menyek alkalmazhatók, ami lehetővé teszi a fent említett kondenzációs reakciók hátrányainak kiküszöbölését. A találmány szerinti eljárást oly módon hajtjuk végre, hogy valamely III általános képletű oxa- 60 midsavhalogenid-származékot, ahol R1; ,R 2 , R 3 és R4 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, nátriumaziddal reagáltatunk, majd adott esetben a kapott terméket oldószer jelenlétében vagy anélkül hőkezeljük. 65 A III általános képletű oxamidsavhalogenidszármazék egy új vegyület, amelyet valamely megfelelő 2-aminobenzafenon-származéknak egy oxalidsavhalogeniddel való reakciója révén állítunk elő. A reakció szobahőmérsékleten megy végbe. A találmány szerinti eljárás során egy III általános képletű oxamidsavhalogenid-származékot nátriumaziddal reagáltatunk. A nátriumazidot célszerűen vizes oldatban alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárást oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk alkoholokat, mint például metanolt, etanolt, piopanolt, vizet, kloroformot, acetont, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy ezek elegyét. A reakciót hűtés közben végezzük, de visszafolyató hűtő alkalmazásával az oldószer forráspontjának hőmérsékletén is végbemegy a reakció. A találmány szerinti eljárás során a reakció körülményektől függően az I általános képletű kinazolin-származék közbenső termékeit vagy a közbenső termékek és a végtermék elegyét kapjuk. A közbenső termékeket kvantitatíve átalakíthatjuk az I általános képletű kinazolin-származékokká. Az átalakítást hőkezeléssel, oldószer nélkül, vagy oldószer, például alkohol, mint metanol, etanol, aromás szénhidrogén, mint benzol, toluol, xilol vagy aceton, éter, tetrahidrofurán stb. jelenlétében végezhetjük. Az I általános képletű kinazolin-származékok kiváló gyulladásgátló hatással rendelkeznek. A vegyületek alacsony toxicitást mutatnak. Az I általános képletű vegyületek felhasználhatók további gyulladásgátló, valamint a központi idegrendszerre ható szerek előállítására is. A találmány szerinti eljárással az alábbi kinazolin-származékok állíthatók elő: 4-fenil-2(l H)-kinazolinon op.: 251-252 C°, hozam:'25%. 4-fenil-6-klór-2(l H)-kinazolinon op.: > 300 C°, hozam: 31%. 4-fenil-6-fluor-2( 1 H)-kinazolinon op.: >300C°, hozam: 27%. 4-fenil-6-metil-2(l H)-kinazolinon op.: > 290 C°, hozam: 30%. 4-fenil-6-metoxi-2(l H)-kinazolinon op.: 287 C°, hozam: 35%. 4-fenil-6-nitro-2(l H)-kinazolinon op.: >300C°, hozam: 23%. 4-fenil-6-trifluormetil-2(lH)-kinazolinon op.: 299 C°, hozam: 24%. 1 -metil-4-fenil.6,7-dimetoxi-2(l H)-kinazolinon op.: 197-198 C°, hozam: 81%. 4<o-klórfenil)-6-nitro-2(lH)-kinazolinon op.: >300C°, hozam: 25%. 4-(o-fluorfenil)-6-klór-2(lH)-kinazolinon op.: > 300 C°, hozam: 28%. 1-metil-4-fenil-2(l H)-kinazolinon op.: 142-143 C°, hozam: 88%. 1 -metil-4-fenií-6-klór-2(l H)-kinazolinon op.: 220-221 C°, hozam: 90%. l-metil-4-fenil-6-jód-2(lH)-kinazolinon op.: 247-248 C°, hozam: 78%. l-metil-4-fenil-6-metoxi-2(lH)-kinazolinon op.: 166C 0, hozam: 83%. 2
