167053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolinon-származékok előállítására
3 167053 4 alkoxialkil-csoport" 1—4 szénatomos alkil-részeket tartalmazhat, az ilyen csoportok példáiként a metoxi-metil-, etoxi-metil-, 2-etoxi-etil- és hasonló csoportokat említjük. A „rövidszénláncú hidroxialkilcsoport" 1—4 szénatomot tartalmazhat, az 5 ilyen csoportok példáiként a hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil- és hasonló csoportokat említjük. A „rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport" alkil-részében 1—4 szénatomot tartalmazhat, ilyen például a metilszulfonil-, etilszulfonil-, propil- 10 szulfonil- stb. csoport. A „rövidszénláncú alkiléncsoport" egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport lehet, az ilyen csoportok példáiként a metilén-, etilén-, trimetilén-, 1-metil-etilén-, 2-metil-etilén-, 2-metil- 15 trimetilén- és 2-etil-trimetilén-csoportot említjük. Az (I) általános képletű kinazolinon-származékok új vegyületek, amelyeket az eddigi irodalom nem ismertetett. Ezek az új vegyületek kiváló farmakológiai hatásokkal, mint urikoszu- 20 rikus, gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító aktivitással rendelkeznek, emellett toxikusságuk csekély, e tulajdonságaik folytán ezek a vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók a fenti terápiás célokra szolgáló szintetikus gyógyszerek ható- 25 anyagaiként. így például az l-(2-acetoxi-etil)-4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolinon jelentős mértékben gátolja a patkányokon karrageninnel kiváltott ödémát, 200 mg/kg orális adaggal 60,8%, 400 mg/kg orális adaggal pedig 74,8%-os ödéma- 30 gátlás érhető el. Ugyanakkor ez a vegyület semmilyen toxikus hatást nem mutat és 1500 mg/kg orális adagban történő beadás esetén sem okoz a patkányon az ürülékben megállapítható belső vérzést. Igen jelentős urikoszurikus 35 hatása is van az említett vegyületnek, amely felülmúlja az olyan ismert és gyógyászatilag széles körben alkalmazott vegyületekét, mint amilyen a „probenecid" nemzetközi szabad elnevezéssel ismert p-(dipropil-szulfamoil)-benzoesav. 40 Hasonló kémiai szerkezetű és ugyancsak gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással rendelkező kinazolinon-származékok a jelen találmány bejelentőinek korábbi szabadalmaiból, így a 162 157 és 162 327 sz. magyar szabadalmi leírásokból már 45 ismeretesekké váltak, a jelen találmány szerinti vegyületek e korábban ismert származékokkal szemben részint erősebb hatásukkal, részint pedig egyszerű és technológiailag előnyös módon előállítható voltukkal tűnnek ki. A fent idézett 50 szabadalmi leírások mellett elsősorban a jelen találmány bejelentőinek 161 199 sz. magyar szabadalmi leírása ismerteti a jelen találmány szerinti eljárás kiindulási anyagainak előállítását is. 55 A talámány tárgyát tehát az (I) általános képletnek megfelelő, kiváló farmakológiai tulajdonságokat mutató új kinazolinon-származékok előállítására szolgáló eljárás - képezi. A találmány körébe tartozik az új (I) általános képletű 60 vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Az ilyen készítmények ezeket a hatóanyagokat önmagukban ismert vivőanyagok és/vagy gyógyszerészeti segédanyagok kíséretében tartalmazzák. 65 Az (I) általános képletű új kinazolinon-származékok -ahol R[, R2, R 3 , R, A és Q jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Rt, R2 és R 3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (III) általános képletű alkohol - ahol R, Q és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely reakcióképes észterével reagáltatunk, és a melléktermékként keletkezett (XIII) általános képletű kinazolin-származékot — ahol Rt, R2 , R3, R, A, és Q jelentése a fentivel egyező -a kívánt végterméktől elkülönítjük, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet -ahol R,, R2, R 3 , R, Q és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — ciansawal vagy e sav valamely sójával, vagy pedig a karbamidsav valamely reakcióképes észterével reagáltatunk, vagy c) valamely (V) általános képletű vegyületet -ahol R1; R 2 , R 3 , R, Q és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, X pedig halogénatomot képvisel - ammóniával reagáltatunk, vagy d) valamely (VI) általános képletű vegyületet -ahol R,, R2, R 3 , R, Q és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel -reagáltatunk, vagy e) valamely (VIII) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 , R 3 , Q és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely (IX) általános képletű karbonsavval — ahol R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel -vagy ennek valamely reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy f) valamely (X) általános képletű alkohol — ahol R,, R2 , R 3 és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reakcióképes észterét valamely (XI) általános képletű karbonsavval — ahol R és Q jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy ennek sójával reagáltatjuk, vagy pedig g) valamely (XII) általános képletű vegyületet -ahol R,, R2, R 3 , R, Q és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — oxidálunk. A fent vázolt eljárás-változatokat az alábbiakban részletesen ismertetjük. Az eljárás a) változata esetében a (II) általános képletű kiindulási anyagot valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, valamely bázisos kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű alkohol reakcióképes észterével, vagy pedig a (II) általános képletű kiindulási anyagból először sót képezünk oly módon, hogy ezt a vegyületet valamely, a reakció szempontjából közömbös, szerves oldószerben valamely bázisos kondenzálószerrel reagáltatjuk, majd az így kapott sót reagáltatjuk a (III) általános képletű alkohol reakcióképes észterével, valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben. 2
