167052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-alfa-amino-1,4-ciklohexadién-1-il-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4 karbonsav-dihidrát előállítására

3 167052 4 20 Intenzitás 2d Intenzitás 3,07 gyenge 6,0 nagyon gyenge 3,19 közepes 6,2 közepes 3,41 közepes 7,0 gyenge 3,47 közepes 8,6 gyenge 3,57 nagyon erős 10,4 gyenge 3,65 gyenge 11,5 erős 3,74 gyenge összehasonlításra közöljük a közönséges kereskedelmi cefradin analóg módon felvett röntgendiffrakciós vonalait: 2Ű Intenzitás 2ű Intenzitás 2,29 nagyon gyenge 2,45 nagyon gyenge 2,34 nagyon gyenge 2,64 nagyon gyenge 2,37 nagyon gyenge 2,69 gyenge 2,41 nagyon gyenge 2,72 gyenge 2,79 gyenge 4,20 közepes 2,93 gyenge 4,35 erős 2,98 nagyon gyenge 4,5* közepes 3,10 közepes 4,71 gyenge 3,16 gyenge 4,83 gyenge 3,23 gyenge 4,90 erős 3,26 gyenge 5,40 nagyon erős 3,34 nagyon gyenge 5,51 erős 3,40 gyenge 6,00 erős 3,55 gyenge 6,75 nagyon gyenge 3,61 közepes 7,90 közepes 3,67 gyenge 8,30 nagyon gyenge 3,85 közepes 12,0 nagyon erős 3,93 gyenge 15,4 gyenge 4,00 erős A találmány szerinti eljárással készült cefradindihidrát-kristályok rendszerint zömök hasáb alakúak, és térfogatsúlyuk eléri a 0,7 g/ml-t. Viszont a közönséges cefradin pálca alakú kristályokat alkot, amelyek térfogatsúlya általában kisebb 0,4 g/ml-nél. A cefradinhidrát a közönséges cefradintól magasabb hőmérsékletű vákuumszárítással való vízelvonás közben tapasztalható viselkedésében is különbözik. A közönséges cefradin röntgendiffrakciós képe nem változik szárítás közben, és a szárított anyag a légkörnek kitéve víz felvételével ismét visszaalakul az eredeti termékké. Ezzel ellentétben a cefradindihidrát röntgendiffrakciós képe szignifikánsan és irreverzibilisen megváltozik a szárítás folyamán. Meglepő, hogy a dihidrát vízoldhatósága szignifikánsan különbözik a közönséges cefradinétól, noha az antimikrobiális hatása változatlan. A dihidrát nem keletkezik közvetlenül közönséges szilárd cefradinból. A dihidrát előállítására a 7-(D-a-amino-l,4-ciklohexadien-l-il-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav valamely sójának oldatát 0 és 25 C°, előnyösen 15 és 25 C° közötti hőmérsékleten gondosan közömbösítjük. Ez a só lehet egy savaddíciós só, például a hidroklorid, szulfát, foszfát, citrát, tartarát, acetát, vagy a karbonsav sója, például a nátrium-, kálium-, ammónium-, trietilaminsó, amellett egy oldható karbonát, például nátriumkarbonát vagy ammóniumhidrogénkarbonát is jelen lehet. A savaddíciós sók közömbösíthetők egy bázis, például nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid óvatos hozzáadásával, az alkálifémsók pedig egy sav, például sósav, kénsav vagy 5 foszforsav hozzáadásával. Az alkalmazni kívánt só, illetve a hozzáadandó sav vagy bázis célszerűen úgy választandó meg, hogy vízben minél jobban oldható sóhoz jussunk. Minél jobb kitermelés érdekében előnyös a 10 vázolt műveleteket a dihidrát oltókristályai jelenlétében végrehajtani. A dihidrátnak, mint antibiotikumnak előnyös specifikus tulajdonsága a nagyobb stabilitás a közönséges cefradinhoz képest. A dihidrát adagolása 15 azonos a többi cefalosporinéval, bár kis változásokra lehet szükség a víztartalom miatt. Eszerint 0,05—2,0 g egységadagok alkalmazhatók, előnyösen 0,1 és 1 g közti egységadagok. A dihidrát előnyösen perorálisan alkalmazható, 20 például egy iners hígítóban vagy egy felszívódó, emészthető hordozóval, vagy befoglalható kemény vagy lágy zselatinkapszulákba, vagy tablettákká sajtolható, vagy közvetlenül hozzáadható a diétás ételhez. Perorális beadás esetén a találmány szerinti 25 hatóanyag segédanyagokkal kikészíthető tabletták, kapszulák, szuszpenzió, rágógumi stb. alakjában. Az ilyen készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmazzanak. A hatóanyagtartalom azonban erősen változhat, és előnyösen 5% és 75% 30 lehet az adagban. Előnyös egységadagok perorális beadásra 0,1-1 g hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták, pilulák, kapszulák és hasonlók a következő segédanyagokat is tartalmazhatják: kötőanyagot, például tragantot, arabmézgát, kukorica-35 keményítőt vagy zselatint, dikalciumfoszfátot, szétesést elősegítő szert, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, alginsavat, csúsztatót, például magnéziumsztearátot, édesítőszert, például szacharózt, laktózt vagy szacharint, vagy ízesítőszert, 40 például borsmentát, cseresznyearomát stb. Ha az egységadag kapszula, akkor az említett segédanyagokon kívül folyékony hordozót, például zsíros olajat is tartalmazhat. Többféle más anyag is jelen lehet, például burkolóanyagok vagy az 45 egységadag fizikai alakját módosító anyagok. Burkolóanyagként sellakk, cukor vagy mindkettő használható. A felhasznált segédanyagoknak természetesen farmakológiailag tisztának és az alkalmazott mennyiségekben nem toxikusnak kell len-50 nie. Ezenkívül injektálható készítmények és végbélkúpok is készíthetők és alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárást a következő példákban részletesen ismertetjük. 55 1. példa Cefradindihidrát előállítása 60 a) 3,0 kg cefradint (készül a 3 485 819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) elkeverünk 20 liter 20C°-os vízben. Élénk keverés közben hozzáadunk 1,0 kg szilárd száraz nátriumkarbonátot. Az oldódás néhány perc alatt 65 bekövetkezik. Ezt az oldatot egy derítő szűrő-2