167052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-alfa-amino-1,4-ciklohexadién-1-il-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4 karbonsav-dihidrát előállítására

5 167052 6 párnán át élesre szűrjük, és a szüredéket 15-20 C°-ra hűtjük. Ezután 2 óra alatt állandó keverés és kevés cefradindihidrát-oltókristály hozzáadása közben hozzáadunk 0,6 liter tömény sósavat. A sav hozzáadását azonnal megszüntetjük, amikor kristályképződést tapasztalunk a keverékben, de a keverést még 1 óra hosszat folytatjuk. Ezután ismét savat adunk hozzá lassú ütemben addig, amíg a keverék pH-ja 6,0-5,5 pH érték körül viszonylag hirtelen csökken. Az összes savfogyasztás mintegy 1,4 liter. A kristályos zagyot még 1 óra hosszat keverjük 15-25 C°-on. A kristályokat szűréssel elválasztjuk, és a kristálylepényt 3 liter hideg vízzel, majd 10 liter 80%-os vizes acetonnal mossuk. A szűrőlepényt szobahőmérsékleten fluidizálással addig szárítjuk, amíg a hőmérsékletesés a fluidizált ágyban megszűnik. így 2,18 kg tiszta cefradindihidrátot kapunk, amely minden tekintetben azonos a standard mintával. Kitermelés 70%. c) 25 g cefradint 100 ml vízben szuszpendálunk, és hozzáadunk 7,8 ml trietilamint lassú ütemben. Az így kapott víztiszta oldatot leszűrjük, és betöltjük egy kristályosító kád tápláló tartályába. A második tápláló tartályba tömény sósavat töltünk, és ezt összekötjük a kristályosító kádban egy pH-szabályozó szelepen keresztül. A kristályosító kádba 5 pH értékű tömény vizes cefradin-oldatot töltünk, erre felhasználható az előző kristályosítási művelet anyalúgja (100 ml). A kristályosító kádban a hőmérsékletet beállítjuk 10C°-ra, és a pH-szabályozót beállítjuk 5,0 értékre. Ezután betápláljuk percenként 0,5-1,0 ml sebességgel a cefradintrietilamin-oldatot. Finoman őrölt cefradindihidrát oltókristályokat adunk a keverékhez, és azt kristályosodás közben élénken keverjük. A hozzáadás után a keverést 30 percig b) 23 g cefradint 4,4 ml tömény sósav hozzáadásával feloldunk 80 ml vízben. Ezt az oldatot egy kristályosító kád táplálótartályába töltjük. Egy másik táplálótartályt megtoltunk 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal. A kristályosító kádba 50 ml vizet töltünk, és az automatikus szabályozót úgy állítjuk be, hogy a nátriumhidroxidos oldat segítségével a reakciókeverék pH értékét az egész művelet alatt 5,5-ön tartsa. A kristályosító kádban levő vizet 5 C°-ra hűtjük, és a savas cefradin-oldatot percenként 0,5 ml sebességgel hozzáadjuk. Rövid időközökben cefradindihidrát-oltókristályokat adunk a keverékhez, mindaddig, amíg kristályképződést nem észlelünk. A kristályosodó keverék egy részét szakaszosan átbocsáthatjuk egy nagysebességű fogaskerekes szivattyún, amely némi őrlőhajtást fejt ki a kristályokra, és így új aktív kristályosodási pontokat szabadít fel. A hőmérsékletet kristályosodás közben 5 C°-on tartjuk. A kristályzagyot a hozzáadás befejezése után 30 percig keverjük, és a kristályokat szűréssel elválasztjuk. A szűrőlepényt 20 ml vízzel és 100 ml 80%-os vizes acetonnal mossuk, és ä terméket szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 18,8 g (78%) tiszta cefradindihidrátot kapunk, amely minden tekintetben azonos a standard mintával. folytatjuk. A kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 25 ml vízzel és 100 ml 80%-os vizes acetonnal mossuk. Szárítás után 20,8 g (81%) tiszta cefradindihidrátot kapunk, amely minden tekin-5 tétben azonos a standard mintával. d) 25 g nyers cefradint 4,7 ml sósav gyors hozzáadásával feloldunk 100 ml vízben. A 2,0 pH értékű oldatot élesre szűrjük, és a szüredéket kristályosítókádba töltjük. A hőmérsékletet 5 C°-ra 10 csökkentjük, és az oldatot gyorsan keverjük. Hozzáadunk cseppenként 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, és egyidejűleg kis adagokban finoman őrölt cefradindihidrát-oltókristályokat. A nátriumhidroxid-oldat hozzáadását lelassítjuk, 15 amikor a pH 2,5 értéket ért el, és az oltókristáyok láthatóan növekednek. A keverék hőmérsékletét 20C°-ra hagyjuk emelkedni. A nátriumhidroxid-oldat hozzáadását addig folytatjuk, amíg mintegy 3 órai kristályosítás után a pH érték 5,6 20 nem lesz, összesen 11,0 ml nátriumhidroxid-oldat fogy. A zagyot még 1 óra hosszat keverjük, és a kristályokat szűrőre gyűjtjük. A szűrőlepényt 10 ml vízzel és 100 ml 80%-os vizes acetonnal mossuk, majd fluidizált rétegben 15 percig szoba-25 hőmérsékleten szárítjuk. így 23,2 g (88%) tiszta cefradindihidrátot kapunk, amely minden tekintetben azonos a standard mintával. 2. példa 30 Kapszula előállítása 7-(D-a-amino-1,4-ciklohexadien-1 -il-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-dihidrát400 mg 35 keményítő 80 mg magnéziumsztearát 5 mg A hatóanyagot, a keményítőt és a magnéziumsztearátot összekeverjük, a keveréket kemény zse-40 latinkapszulákba töltjük kapszulánként 485 mg mennyiségben. 3. példa 45 Tabletták előállítása 7-(D-a-amino-1,4-ciklohexadien-1 -il-acetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-dihidrát 300 mg 50 laktóz 200 mg kukoricakeményítő (keverékbe) 50 mg kukoricakeményítő (pasztába) 50 mg magnéziumsztearát 6 mg 55 A hatóanyagot, a laktózt és a keverékbe való kukoricakeményítőt összekeverjük. A pasztába való kukoricakeményítőt 400 ml vízben szuszpendáljuk, és keverés közben melegítve^ pasztát készítünk. Ezt felhasználjuk az összekevert porok granulá-60 lására. A nedves szemcséket átbocsátjuk egy 2,5 mm lyukbőségű szitán, és 50 C°-on szárítjuk. A száraz szemcséket átbocsátjuk egy 1,3 mm lyukbőségű szitán. A keveréket bevonjuk magnéziumsztearáttal és tablettázógépen tablettákká sajtoljuk. 65 Minden tabletta 300 mg hatóanyagot tartalmaz. 3