167045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz [(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)- etanol]-diamin-származékok előállítására

5 167045 6 leírtak szerint hidrogénezzük, és adott esetben a —COOR4 csoportot adott esetben komplex fémhidridekkel hidroximetil-csoporttá redukáljuk. A redukció például a d) efjárásváltozat reakciókörülményei szerint végezhető. 5 j') XI általános képletű vegyületek előállítására például Xllb általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R^, R4 és X a fenti jelentésűek — a h') eljárásváltozatban leírt reakciókörülmények között ammóniával reagáltatjuk, és a 10 reakcióterméket adott esetben komplex fémhidridekkel a d) eljárásváltozat szerint redukáljuk. Ha Rj a Xllb általános képletű vegyületekben metilvagy etilcsoportot képvisel, akkor ammónia helyett dibenzilamint is alkalmazhatunk, majd a 15 benzilcsoportot hidrogénezéssel leszakíthatjuk. Az I általános képletű vegyületeket és farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóikat az irodalomban eddig nem ismertették. Az új vegyüle- 20 teknek értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Különösen broncholitikus hatásukkal tűnnek ki, amint azt állatkísérletek mutatják. Macskákba 0,0002—0,01 mg/kg intravénásán befecskendezve 25 gátolja a hisztamihnal kiváltott hörgőgörcsöt. Broncholitikus hatásuk révén a termékek alkalmasak szűküléssel járó légútbetegségek, például asthma bronchiale kezelésére. Az adagok változnak 30 a hatóanyag természetétől, a beadás módjától és a kezelendő állapottól függően. Általában a kísérleti állatoknál kielégítő eredménnyel jár 0,05-0,15 mg/kg alkalmazása, az adag szükség esetén 2-3 részletben vagy retard alakban adható 35 be. Nagyobb emlősök napi adagja 2-10 mg. Perorális alkalmazás esetén a részadagok 0,5-5 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak a szokásos szilárd vagy folyékony hordozó és egyéb segédanyagok mellett. 40 Belégzésre mintegy 1% I általános képletű hatóanyagot és megfelelő hordozót tartalmazó oldatok alkalmasak. Különösen hatásosnak bizonyult például az N,N'-bisz-[2-(4-hidroxi-3-hidroxi- 45 metil-fenil)-2-hidroxi-etil]-hexametilémdiamin. Gyógyszerként az I általános képletű új vegyületeket, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat magukban vagy a megfelelő gyógyszerkészítmények alakjában farmakológiailag közömbös 50 segédanyagokkal kikészítve adhatjuk be. A technika állását az 1 200 886 számú nagy-bri tanniai szabadalmi leírásban közölt N-szubsztituált 2-amino-l -(3-hidroxialkil-4-hidroxi-fenil)-etanolok 55 képviselik. Ezeknek az ismert vegyületeknek bronchodilatorikus és adrenerg jS-receptorokat stimuláló hatása van. A találmány szerint, szerkezetileg különböző vegyületeknek specifikus, hosszan tartó broncholitikus hatása van csekély 60 toxicitás mellett. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást, de annak terjedelmét semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 65 1. példa N,N'-Bisz-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenü)-2-hidroxi-etil]-hexametiléndiamin 26,8 g N,N'-dibenzil-N,N'-bisz-[2-(4-hidroxi-3--hidroximetil-fenil)-2-hidroxi-etil]-hexametiléndiamint 120 ml etanolban oldunk, és 1,0 g palládium-szén hozzáadása után 50°-on és 4 att hidrogénnyomáson a hidrogénfelvétel befejeztéig hidrogénezzük. A reakciókeveréket leszűrjük, a szüredéket bepároljuk, és a visszamaradt cím szerinti vegyületet dihidrokloridjává alakítjuk. Etanolból átkristályosítva 350° felett olvad bomlás közben. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 57,2 g 3-karbetoxi-4-hidroxi-fenacilbromidot és 54,0 g N,N'-dibenzil-hexametiléndiamint 250 ml metiletilketonban 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket jégfürdőben lehűtjük, leszűrjük, a szüredéket bepároljuk és a visszamaradt N,N'-dibenzil-N,N'-bisz-(3-karbetoxi-4--hidroxi-fenacil)-hexametiléndiamint etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 109—111°. b) 54,3 g így kapott terméket 13,7g lítiumalumíniumhidriddel 2 órán át visszafolyatás közben 1500 ml tetrahidrofuránban forralva redukálunk. A reakciókeverékhez kevés vizet adunk, majd szűrőre visszük, a csapadékot sósavban oldjuk, az oldat pH-ját nátriumhidrokarbonáttal 6 értékre állítjuk be, majd izobutanollal kimerítően extraháljuk. A kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az N,N'-dibenzil-N,N'-bisz-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-2-h i d r o x i-e t il]-hexametiléndiamin dihidrokloridként kristályosodik ki. Olvadáspontja 131-133°. 2. példa N,N'-Bisz-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-2-hidroxi-etil]-tetrametiléndiamin 20 g N,N'-bisz-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-2-hidroxi-etil]-N,N'-dibenzil-tetrametiléndiamint 150 ml metanolban oldunk, és 3 g 10%-os palládium-szén hozzáadása után 50?-on és 5 att hidrogénnyomáson a hidrogénfelvétel befejeztéig hidrogénezzük. A reakciókeveréket leszűrjük, a szüredéket bepároljuk, és a visszamaradt cím szerinti vegyületet naftalin-l,5-diszulfonátjává alakítjuk. Metanolból átkristályosítva 194° felett olvad bomlás közben. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) N,N'-Dibenzil-N,N'-bisz-(3-karbetoxi-4-hidroxi-fenacil)-tetrametiléndiamint állítunk elő az 1. példa a) pontjával analóg módon 57,2 g 3-karbetoxi-4-hidroxi-fenacilbromidból és 53,7 g N,N'-dibenzil-tetrametiléndiaminból 250 ml metiletilketonban. A reakcióidő 3 óra. Kloroform-éter elegyéből átkristályosítva 140-142°-on olvad. b) Az N,N'-dibenzil-N,N'-bisz-[2-(4-hidroxi-3--hidroximetil-fenil)-2-hidroxi-etü]-tetrametilén-3