166985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldható gyógyászati készítmények előállítására aminocsoportokat tartalmazó, biológiailag aktív vegyületekből és karbonil-csoportokat tartalmazó polimerekből
166985 3 4 átalakításra szolgáló karbonil-csoportok viszonya az 1. példa adott polimer minőségén és karbonil-csoportjainak Oxidextrán és noradrenalin reagáltatása szamán kivul erősen függ a hatóanyag, valamint, az előzetes licin kezeléssel alkalmazott oldódást elősegítő anyag hidrofihtasának mértékétől. A karbonil-csoportokat a bioló- 5 1,1 g glicin (0,6 mólekvivalens az oxidextrán giailag aktív vegyületekkel olyan arányban reagál- aldehid-tartalmához viszonyítva) 120 ml vízzel kétatjuk, hogy legalább 20% hatóanyagtartalmú, szült oldatához 40 ml 10%-os oxidextrán-oldatot (a találmány szerinti reakciótermékeket kapjunk. kereskedelmi minőségű oxidextrán molekulasúlya ~65 000, oxidációs foka /3—0,5) keverünk, és a A hatóanyag megkötésére reakcióba nem vitt 10 keverék pH-értékét hígított nátronlúggal 8,7-re karbonil-csoportokat kétféle módon alakíthatjuk át: állítjuk be. Ezután 10 percig reagálni hagyjuk a keveréket, majd 3,34 g noradrenalinbitartarátot (0,4 mólekvivalens az oxidextrán aldehid-tartala) A karbonil-csoportokat más, a biológiailag mához viszonyítva) és nyomnyi mennyiségben aktív vegyülettől eltérő, bázisos csoportokat tar- 15 aszkorbinsavat adunk hozzá, az utóbb beadagolt talmazó vegyületekkel reagáltatjuk. Ezeket a ve- anyagokat keveréssel feloldjuk és hígított nátrongyületeket a jól vízoldható, fiziológiailag elvisel- lúggal a pH értékét 8,7-re utánállítjuk. 10 perc hető, biológiailag inaktív amino-vegyületek közül reakcióidő után a reakcióelegyet semlegesítjük, választjuk ki, így például előnyösen alkalmazhatók A reakcióba nem lépett norandrenalin eltávolíaz aminokarbon- vagy -szulfonsavak. Különösen 20 tására a reakcióelegyet kationcserélő gyantával előnyösen alkalmazható e célra a glicin, amely töltött oszlopon (V= 1,2 liter) engedjük keresztül, biológiailag inaktív olyan értelemben, mint a A szabad noradrenalin és glicin ioncserélővel végnoradrenalin vagy az izonikotinsavhidrazid [Wagner, ze tt eltávolítása után (az erre vonatkozó vizs-G.: Lehrbuch der pharmazeutischen Chemie, Verlag gálatot vékonyréteg-kromatográfiával végezzük) a VEB Volk unk Gesundheit, Berlin 1970, 214. ol- 25 reakcióterméket nyolcszoros térfogatmennyiségű dal]. metanollal kicsapjuk, elválasztjuk, acetonnal mossuk és vákuumban foszfor(V)-oxid felett szárítjuk. 3,1 g végterméket kapunk, 1,35% nitrogéntarta-A fenti vegyületek reagáltatását végrehajthatjuk lommal és 11% noradrenalintartalommal. A kapott a biológiailag aktív vegyületek reagáltatásával 30 végtermékből, több, mint 20% szárazanyagtartalmú egyidejűleg vagy külön, például előzetes eljárási oldatokat készíthetünk vízzel, lépésben. Az analóg módon, de oldódást elősegítő anyag - glicin - alkalmazása nélkül előállított végb) Az oldhatatlan, vagy csak részben oldódó termékhez viszonyítva a találmány szerinti végterterméket utólagos kezelésnek vetjük alá a reak- 35 méknél az oldható anyag termelési hányada cióba nem lépett karbonil-csoportok diszpropor- csaknem kétszeres. cionálódásának vagy részleges redukciójának elérése érdekében. 2. példa A fenti eljárások segítségével olyan találmány 40 p^^ & noradrena]m reagáltatása szerinti reakciotermekeket kapunk, melyek nem előzetes glicin kezeléssel csak jol vizoldhatoak a semleges tartományon belüli pH-értékeknél, hanem felhasználásuk szem- 5 ml 8,3%-os poliakrolein-oldatot pontjából gyakran döntő magas hatóanyagtarta- (0,96 mmól-CHO/ml) 108 mg glicin (az egyébként lommal is rendelkeznek. A karbonil-csoportok 45 kereskedelmi minőségű poliakrolein reakcióba viszámának 60%-ára számított mennyiségű glicinnel hető aldehid-tartalmának 0,3 mólekvivalens) 25 ml végzett előzetes kezelés után az oxidextrán és a vízzel készült oldatával elegyítünk. Az elegy pH noradrenalin reakciójának eredményeképpen sem- értékét hígított nátronlúggal 8,4-re állítjuk be. leges vizes közegben könnyen oldódó termék 3 perc reakcióidő után a reakcióelegyben 1,15 g képződik, így előállíthatók több mint 20% 50 noradrenalinbitartarátot (a poliakrolein reakcióba szárazanyagtartalmú oldatok. A glicinnel nem vihető aldehid-tartalmának 0,7 mólekvivalense) olreagáltatott analóg termék semleges vizes közegben dunk, és hígított nátronlúggal az elegy pH értékét jóval kevésbé oldódik. Biszulfit-adduktja forrná- 8,4-re utánállítjuk. 3 perc reakcióidő után a jában oldatba vitt poliakroleint izonikotinsavhid- reakciót hígított ecetsav hozzáadásával leállítjuk. A raziddal reagáltatva az aldehid-csoportok összes 55 reakcióba nem lépett noradrenalin és glicin eltászámára vonatkoztatva 40% hatóanyagot tártai- volítására a reakcióelegyet kationcserélő gyantával mázó, vízben oldhatatlan reakcióterméket kapunk. töltött oszlopon (V = 0,25 liter) engedjük keresztül. Ha az így kapott reakcióterméket még hígított A tisztított reakcióterméket (a tisztaságot illetőleg nátronlúgos kezelésnek vetjük alá, a poliakrolein vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatot végzünk) reakcióba nem lépett aldehid-csoportjainak disz- 60 etanol és aceton 1 :1 arányú elegyének nyolcproporcionálódása következtében vízben jól oldódó szoros térfogatmennyiségével kicsapjuk. Elválasztás végterméket kapunk. és acetonos mosás után vákuumban foszfor(V)-oxid felett szárítjuk. 1,0 g végterméket kapunk 1,14% A találmányt az alábbi példákkal közelebbről nitrogén- és mintegy 9% noradrenalin-tartalommal. megvilágítjuk: 65 A végtermék vízben jól oldódik. 2
