166985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldható gyógyászati készítmények előállítására aminocsoportokat tartalmazó, biológiailag aktív vegyületekből és karbonil-csoportokat tartalmazó polimerekből

166985 3. példa Pöliakrolein és noradrenalin reagáltatása diszproporcionálódással (lúgos kezelés) 460 mg noradrenalinbitartarátot (a pöliakrolein reakcióba vihető aldehid-tartalmának 0,4 mólekvivalense) 10 ml vízben oldunk, és 2 ml 8,3%-os poliakrolein-oldattal elegyítünk. A pH értékét hígított nátronlúggal 8,4-re állítjuk be és az elegyet 3 percen át reagálni hagyjuk. Ezután az elegyet hígított ecetsavval gyengén megsavanyítjuk. A reakció ideje alatt és a savas kezelés során csapadék válik ki. A csapadékos keverék centrifugálása után a folyadékfázist a reakcióba nem lépett noradrenalintól kationcserélő gyantával történő kezeléssel megtisztítjuk, az oldott végterméket etanol és aceton 1 :1 arányú elegyével kicsapjuk, a megmaradó folyadékfázist leszívatjuk és a végterméket foszfor(V)-oxid felett szárítjuk, míg a centrifugálásnál kapott csapadékot vízzel többször feliszapoljuk és újra centrifugáljuk. 161 mg (az elméletileg kapható mennyiség 42%-a) oldható végterméket kapunk 0,38% nitrogén- és 4,6% noradrenalin-tartalommal. A centrifugálásnál kapott csapadék, az oldhatatlan végtermék súlya 158 mg, nitrogéntartalma 2,86% és noradrenalin-tartalma 34%. 4. példa Pöliakrolein és izonikotinsavhidrazid (INH) reagáltatása utólagos diszproporcionálódással (lúgos kezelés) 212 mg INH-t (a pöliakrolein reakcióba vihető aldehid-tartalmának 0,4 mólekvivalense) 10 ml vízben oldunk, majd az így kapott oldathoz 4 ml 8,3%-os poliakrolein-oldatot [0,96 mmól-CHO/ml] öntünk és a reakcióelegyet állni hagyjuk. A 20 perces reakcióidő alatt annyi csapadék válik ki, hogy pép képződik. A pépből a pöliakrolein még reakcióba nem lépett aldehid-csoportjainak diszproporcionálásával tiszta oldatot kapunk, ha állandó keverés mellett nátronlúgot (vagy más bázisos kémhatású oldatot) csepegtetünk hozzá a csapadék teljes feloldódásáig. Ezt követően az oldat pH értékét semlegesre vagy gyengén savasra állítjuk be, a reakcióba nem lépett INH-t kationcserélő gyantával történő kezeléssel eltávolítjuk, és a végterméket acetonnal kicsapjuk. A csapadék elválasztása után a csapadékot vákuumban foszfor(V)-oxid felett szárítjuk. 418 rng vízben jól oldódó végterméket kapunk 25,8% INH-tartalommal. 5. példa Pöliakrolein és izonikotinsavhidrazid (INH) reagáltatása redukció útján történő utólagos átalakí-5 tássál. 1,06 g INH-t (a pöliakrolein reakcióba vihető aldehid-tartalmának 0,4 mólekvivalense) 50 ml vízben oldunk, majd az így kapott oldathoz 20 ml 8,3%-os poliakrolein-oldatot [0,96 mmól 10 —CHO/ml] adunk. A 20 perces reakcióidő alatt sárga, laza szerkezetű, kocsonyás csapadék válik ki. Az anyalúgot üvegszűrőn leszívatjuk, a csapadékot a szűrőn mossuk és még nedvesen 40 ml vízben szuszpendáljuk, A szuszpenzióhoz hűtés mellett 15 lassan 0,5 g nátrium-bór-hidrid. 10 ml vízzel készült oldatát adagoljuk. Habzásgátlóként néhány csepp n-propanolt adunk az elegyhez. Az elegyet ezután 7 órán át keverjük, amikor is tiszta, enyhén sárga színű oldat képződik. Dializálás után az oldatot 20 vákuumban besűrítjük és a végterméket úgy csapjuk ki, hogy az oldatot gyors keverés mellett 5-8-szoros mennyiségű alkohollal elegyítjük. Az így kapott csapadékról az anyalugot leszívjuk, acetonnal mossuk és vákuumban foszfor(V)-oxid felett 25 szárítjuk. 1,7 g jól oldódó végterméket kapunk 29,1% INH-tartalommal. Szabadalmi igénypontok: 30 1. Eljárás vízoldható gyógyászati készítmények előállítására amino-csoportokat tartalmazó, biológiailag aktív vegyületekből és karbonil-csoportokat tartalmazó polimerekből, azzal jellemezve, hogy karbonil-csoportokat tartalmazó polimerként poli-35 akroleint vagy oxidextránt használunk, és két, egymást tetszés szerinti sorrendben követő eljárási lépésben a biológiailag aktív vegyület - előnyösen noradrenalin vagy izonikotinsavhidrazid — hidrofilitásától függően a polimer karbonil-csoportjainak 40 20-80%-át a biológiailag aktív vegyülettel reakcióba visszük, majd a polimer reagálatlan karbonil-csoportjait szolubilizálhatóságot eredményező átalakításnak vetjük alá, a reagálatlan kiindulási anyagokat pedig ioncserélővel végzett kezelés utján 45 eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szolubilizálhatóságot eredményező átalakítást a polimernek egy vagy több, vízben jól oldódó, fiziológiailag elvisel-50 hető és biológiailag közömbös vegyülettel, előnyösen glicinnel végzett reagáltatása útján hajtjuk végre. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szolubilizálható-55 ságot eredményező átalakítást a polimer reagálatlan karbonil-csoportjainak előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxiddal végzett diszproporcionálása vagy előnyösen nátrium-bór-hidriddel végzett /észleges redukálása útján végezzük. 60 A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 766057 - Zrínyi Nyomda 3