166962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilamin- vegyületek előállítására
11 166962 12 -amino-csoportot tartalmazó származékokká alakíthatjuk. Az átalakítást a korábbiakban közölt módszerekkel végezhetjük. A leírásban és az igénypontokban a „rövidszénláncú alkil" és „rövidszénláncú alkenil" meg- 5 jelölésen egyenes vagy elágazó láncú, legföljebb 8 szénatomos csoportokat értünk. A rövidszénláncú alku-csoportok közül a metil-, etil-, propil- és izopropil-csoportokat említjük meg. A rövidszénláncú alkenil-csoportok egy kettős kötést tártai- 10 máznak. A „cikloalkil" megjelölés 3-6 szénatomos gyűrűs szénhidrogén-csoportokra vonatkozik, amelyek közül példaként a ciklopropil- és ciklobutilcsoportot említjük meg. A „fenil-(rövidszénláncú> -alkil "-csoportokban a fenil-csoporthoz 1—4 szén- 15 atomos alku-csoport kapcsolódik. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a kiindulási cikloalkanon- és cikloalkén-vegyületek egy vagy több olyan szubsztituenst is hordozhatnak, amelyek a reakciók során nem szenvednek váltó- 20 zást. E szubsztituensek közül a metil-, metoxi-, klór- és trifluormetil-csoportot említjük meg. E vegyületek a fent ismertetett módszerekkel állíthatók elő, és a szubsztituálatlan vegyületekéhez hasonló gyógyászati sajátságokkal rendelkeznek. 25 A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be melegvérűeknek. A ténylegesen beadandó hatóanyagmennyiség és a fájdalom eredetétől, súlyos- 30 ságától és a kezelendő állat fajától függően változik. Nagy (körülbelül 70 kg-os testsúlyú) állatoknak orális adagolás esetén általában 2-40 mg, előnyösen 10-25 mg hatóanyagot adunk be 4 óránként, vagy ettől eltérő időközönként. 35 Intramuszkuláris adagolás esetén a kezelendő egyedeknek körülbelül 1—20 mg hatóanyagot adunk. A kezelést általában kisebb dózisokkal kezdjük, majd a dózist kívánt analgetikus hatás kiváltásához szükséges mértékben növeljük. 40 A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat a szokásos színező-, ízesítő-, stabilizáló-, hígító- és hordozóanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké, például tablettákká, kapszulákká, elixírekké, szuszpenziókká vagy oldatokká 45 alakíthatjuk. A tablettás vagy kapszulás készítmények előállításához segédanyagként például kalciumkarbonátot, laktózt, szacharózt, dikalciumfoszfátot és magnéziumsztearátot használhatunk fel. 50 A gyógyászati készítmények az (A) vagy (B) általános képletű hatóanyagokat a szabad bázis vagy savaddíciós só formájában tartalmazhatják. A sók előállítása során a szabad bázisokat ekvivalens mennyiségű savval reagáltatjuk. A sóképzéshez 55 nem-toxikus ásványi vagy szerves savakat, például sósavat, brómhidrogénsavat, fumársavat, maleinsavat, borostyánkősavat, kénsavat, foszforsavat, bórkősavat, ecetsavat, citromsavat és hasonló vegyületeket használhatunk fel. Parenterálisan beadható 60 készítmények előállításához előnyösen a hatóanyagok savaddíciós sóit használjuk fel, ezek a vegyületek ugyanis vízben oldódnak, és így könnyen felhasználhatók injekciós készítmények előállításához. 6S A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa m-Metoximetoxi-benzál-ciklohexanon 167 g (1,0 mól) m-metoximetoxi-benzaldehid, 318 ml (3,0 mól) ciklohexanon, 50 g káliumhidroxid (0,89 mól) és 1 liter víz elegyét 4 órán át nitrogénáramban visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és az olajos fázist éterrel kivonjuk. Az éteres extrakciót kétszer végezzük. Az éteres oldatot vízzel háromszor mossuk, végül telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk. 132g sárga, olajos m-metoximetoxi-benzál-ciklohexanont kapunk, fp.: 173-176 C°/Hgmm, X^° EtoH 287 mß (e 13100), i>KBr = 1685, 1600, 1580cm* 1, NMR (CDCl3 ):r = 5,2 (2H, s, -OCH2 0), 3,48 (3H, s, -OCH3). 2. példa Cisz-2-(a-dimetflaniino-m-metoxi-benzil)-ciklohexanol 50 g (0,231 mól) m-metoxi-benzál-ciklohexanon 50 ml éterrel készített, -5 C°-os oldatához egy nyomásálló edényben 20 ml (0,3 mól) dimetilamint adunk. A reakcióedényt lezárjuk, és 60 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakciót megismételjük. A reakció során felvett infravörös spektrumok alapján megállapítható, hogy a reakció egyensúlyhoz vezet, és az egyensúlyi reakcióelegyben a 0-dimetilamino-keton termék és az m-metoxi-benzál-ciklohexanon kiindulási anyag aránya körülbelül 2:1. A reakcióelegyeket egyesítjük és keverés közben, nitrogénatmoszférában 20 g lítium-alurnínium-hidrid 1,2 liter éterrel készített szuszpenziójába csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jéghűtés közben 100 ml 3%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet szűrjük. A szilárd anyagot forró éterrel mossuk, és a szűrleteket egyesítjük. A folyadékfázist körülbelül 1 liter végtérfogatra bepároljuk. Az éteres fázist híg sósavoldattal kétszer, majd vízzel egyszer extraháljuk. A vizes oldatokat egyesítjük, 50%-os nátriumhidroxiddal meglúgosított éterrel kétszer és tiszta éterrel egyszer extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. 50 g olajos terméket kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján főtömegében (96%) két komponensből áll. 32 g így kapott olajos maradékot 900 g semleges, III aktivitási fokú Woelm alumíniumoxid-oszlopon kromatografálunk. Az oszlopot 1 :1 arányú benzolhexán eleggyel nedvesítjük, majd 1:1 és 2:1 arányú benzol-hexán eleggyel eluáljuk. 20 g transz- 2 - (a- di me t il a mino-m-metoxi-benzil)-ciklohexanolt 6
