166962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilamin- vegyületek előállítására
9 166962 10 általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő metilamino-vegyületeket klórhangyasav-metilészterrel vagy N,N'-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, majd a kapott N-metil-karbetoxi-uretán-vegyületet vagy gyűrűs uretán-vegyületet például lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. A következőkben a (2) reakcióvázlaton bemutatott eljárást ismertetjük. A (2) reakcióvázlaton bemutatott eljárás kiindulási anyagai ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (VI) képletnek megfelelő cikloalkén-vegyületek előállítása közismert. A (VII) képletnek megfelelő nitronok a megfelelően helyettesített aldehidek és N-alkil-hidroxilaminok reakciójával állíthatók elő. A cikloalként és a nitron-vegyületet megnövelt hőmérsékleten, például 70-180 C°-on reagáltatva (VIII) képletű benzizoxazol-vegyületet állítunk elő. A reakcióban előnyösen cikloalkén-fölösleget alkalmazunk. A kapott (VIII) képletű benzizoxazol-vegyületet közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietiléterben alkilhalogenidekkel, például metiljodiddal reagáltatjuk, és így a megfelelő (IX) képletű benzizoxazólium-halogenidhez jutunk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, a kvaternerezést rendszerint szobahőmérsékleten végezzük. A (IX) képletű vegyületből ezután hidrogenolitikus hasítással a kívánt (X) képletű epi-cisz-amino-benzil-cikloalkanolt állítunk elő. A hidrogenolízist előnyösen közömbös oldószerben, például etanolban, hidrogénátvivő katalizátor, például Raney-nikkel és egy gyenge bázis, például vízmentes nátriumacetát jelenlétében végezzük. Amint már korábban közöltük, az (1) reakcióvázlaton feltüntetett eljárás — amelyet' a továbbiakban amin-kondenzációs módszernek nevezünk — két epimer racemát, nevezetesen a cisz- és transzracemát elegyét szolgáltatja. Az elegyből ezután elkülönítjük a (B2) általános képletnek megfelelő cisz-izomert. A leírásban és a példákban a továbbiakban a „cisz" megjelölést nem tüntetjük fel, tehát amennyiben a vegyületek konfigurációját nem jelöljük, minden esetben a „cisz" izomert értjük. A (2) reakcióvázlaton feltüntetett eljárás — amelyet a továbbiakban nitron-módszernek nevezünk - ezzel szemben minden esetben csak cisz-izomert szolgáltat. Az eljárás során azonban a cisz-izomeren kívül egy másik izomer is képződik, amely a cisz-izomertől a benziles szénatom konfigurációjában tér el. E vegyületek szerkezete a (B) általános képletnek felel meg. Az ilyen szerkezetű vegyületeket a leírásban és az igénypontokban „epi" jelzővel különböztetjük meg- a nitron-módszerrel előállítható másik izomertől. A (2) reakció vázlaton olyan (B) általános képletű vegyület előállítását mutattuk be, ahol R1 hidrogénatomot, R2 dimetilamino-csoportot és X m-metoxi-csoportot jelent. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a (2) reakcióvázlaton bemutatott eljárással egyéb (B) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk. így például az X helyén hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkoxivagy rövidszénláncú alkoxi-metoxi-csoportot tartalmazó (B) általános képletű vegyületek előállítása során a megfelelően szubsztituált nitron-vegyületekből indulunk ki. Az R2 helyén N-(rövidszénláncú)-alkü-N-metilamino-csoportot tartalmazó (B) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a második reakciólépésben metüjodid helyett 5 a megfelelő rövidszénláncú alkil-halogenidet használjuk fel. Az X helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (B) általános képletű vegyületeket az X helyén alkoxi-metoxi-csoportot tartalmazó származékok savas 10 hidrolízisével állíthatjuk elő. Az így kapott vegyületeket ezután rövidszénláncú alkánkarbonsavanhidridekkel vagy -halogenidekkel acilezve X helyén rövidszénláncú alkilkarboniloxi-csoportot tartalmazó . származékokká alakíthatjuk. Az R1 helyén rövid-15 szénláncú alkilkarbonil-csoportot tartalmazó (B) általános képletű vegyületek előállítása során az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó származékokat acilezzük a fenti reagensekkel. Az R1 helyén metil-csoportot tartalmazó (B) általános képletű 20 vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó származékokat erős bázis, például butillítium jelenlétében metiljodiddal reagáltatjuk. Az X helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (B) általános képletű vegyületeket 25 diazometánnal reagáltatva X helyén metoxi-csoportot tartalmazó származékokká, vagy alkilhalogenidekkel és bázissal reagáltatva X helyén rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmazó származékokká alakíthatjuk. Az R2 helyén N-oxo-N-(rövid-30 szénláncú)-alkil-N-metilamino-csoportot tartalmazó (B) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az R2 helyén N-(rövidszénláncú)-alkü-N-metilamino-csoportot tartalmazó származékokat persawal, például m-klór-perbenzoesawal reagál-35 tatjuk. Azt tapasztaltuk, hogy a nitron-eljárással kizárólag a kívánt epi-cisz-konfigurációban képződnek azok a (B) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 3 vagy 4, míg azokat a (B) általános 40 képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 5 vagy 6, epi-cisz-izomerek és cisz-izomerek elegyei formájában kapjuk. A két izomert önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el egymástól, például frakcionált kristályosítással, vagy kromatográfiás 45 módszerekkel. Az elkülönített izomerek szerkezetének meghatározása során az egyes vegyületek fizikai jellemzőit összehasonlítjuk az amin-kondenzációs módszerrel kapott cisz-izomerek jellemzőivel. 50 Azokat a (B) általános képletű vegyületeket, ahol R2 rövidszénláncú dkÜamino-csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő benzizoxazolr származékokat Raney-nikkel jelenlétében redukáljuk. Ez a hidrpgénezés nem szelektív, és 55 gyakran cisz- és epi-cisz-izomerek elegyeinek képződéséhez vezet. A kívánt epi-cisz-izomert önmagában ismert módszerekkel, például kromatográfiás úton különíthetjük el. Az epi-cisz-izomert a korábban közölt módon azonosíthatjuk. Kívánt 60 esetben a kapott, R2 helyén rövidszénláncú alkilamino-csoportot tartalmazó (B) általános képletű epi-cisz-izomereket R2 helyén N-(rövidszénláncú)-alkil-N-metil-amino-, N-(rövidszénláncú>alkenil-N-metil-amino-, N-cikloalkil-metil-N-metil-65 amino vagy N-fenil-(rövidszénláncú>alkil-N-metil-5
