166953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-aciloxi-prosztaglandin-F2alfa-származékok előállítására
166953 (2) a kapott (IX) általános képletű vegyületet -ahol X, Y, Rj G és R3 jelentése a fenti — egy (XVIII) általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a fenti, és R halogénatomot vagy egy -OCOR2 általános képletű csoportot jelent, amely- 5 ben R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk, végül (3) a kapott (X) általános képletű vegyületet -ahol X, Y, Z, M, R2, R 3 és Rj jelentése a fenti -hidrolizáljuk, és kívánt esetben az így kapott, Rj *0 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet - ahol X, Y, Z, M és R2 jelentése fenti — 1-4 szénatomos diazoalkánnal reagáltatva Rt helyén 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületté 15 alakítjuk. A fenti eljárás az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. A (VIII) általános képletű, optikailag aktív vagy 20 racém kiindulási anyagok ismert vegyületek (Corey és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 92, 397 és 2586 /1970/ és 91, 5675 /1969/). Racém (VIII) általános képletű kiindulási anyagokból racém (VI) általános képletű termékeket kapunk. Ezek önma- 25 gukban is felhasználhatók, de ha optikailag aktív termék a kívánatos, a szokásos módszerekkel rezolválhatók, például a szabad savak optikailag aktív bázissal, így brucinnal vagy sztrichninnel reagáltathatok, majd a kapott diasztereomerek 30 elválasztása után a megfelelő optikailag aktív savak elkülöníthetők. Az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárás első lépésében a (VIII) általános képletű vegyületeket 35 (XI) általános képletű bórsavakkal észterezzük -ahol R3 jelentése a fenti. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az észtereződés lényegében csak a 9- és 11-helyzetű szénatomokon következik be. A reakcióban (IX) általános képletű gyűrűs bo- 40 rátok képződnek. A (XI) általános képletű bórsavak ismertek, vagy ismert módon könnyen előállíthatók (lásd: W. Gerard: The Organic Chemistry of Boron, Academic Press, New York, 1961). 45 A gyűrűs borát előállítása során a bórsavnak a PGFa vegyületre vonatkoztatott mólaránya 1-10, előnyösen körülbelül 2. Általában a levegő nedvességét kizárjuk, és vízmentes reagenseket hasz- 50 nálunk. A reagenseket előnyösen semleges, hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerrel, például piridinnel, acetonitrillel, acetonnal, vagy N,N-dimetil-formamiddal hígítjuk. Ha a gyűrűs borátot npm különítjük el, piridin használata különösen 55 kedvező, mert ebben a következő acilezési lépés is foganatosítható. A reakció könnyen végbemegy 25 C°-on, de foganatosítható alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleteken is. Magasabb hőmérsékleteken mellékreakciók következhetnek be, míg 60 alacsonyabb hőmérsékleten a reakciósebesség nem kívánatosan lassú. A reakcióelegyből vett minta trimetil-szilil-származékká alakítása után a reakció lefolyása gázkromatográfiás úton követhető. Az oldószertől és a reakció foganatosítási hőmérsék- 65 lététől függően a reakcióidő 0,1-24 óra. A termék például az oldószer csökkentett nyomáson végzett ledesztillálása útján különíthető el, vagy azonnal oldatban felhasználható a következő lépésben. Ezután az A reakcióvázlatban ábrázolt második lépést tárgyaljuk, ahol a IX általános képletű 9,11-borát-származékokat a X általános képletű vegyületekké — ahol a 15-helyzetű szénatomhoz hidroxil-csoporton keresztül XII általános képletű acil-csoport kapcsolódik - alakítjuk karboxiacilezéssel. Az átalakításhoz felhasználható karboxiacilező szerek ismertek, vagy ismert módon előállíthatók. Dyenek például a karbonsav-halogenidek, előnyösen a savkloridok, -bromidok és -fluoridok (R2-COCI, R2-COBr vagy R 2 -COF, valamint a (R7CO)2 0 általános képletű savanhidridek, ahol R2 jelentése a fenti. Előnyös a savanhidridek használata. A fenti célra felhasználható savanhidridek például az ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, vajsavanhidrid, pentánsavanhidrid, nonánsavanhidrid, tridekánsavanhidrid, sztearinsavanhidrid, és o—, m— vagy p-nitrobenzoesavanhidrid. Az anhidrid megválasztása attól függ, hogy a végső acilezett termékben mi R2 jelentése, így például ha R2 jelentése metil-csoport, akkor ecetsavanhidridet használunk. A karboxiacilezést előnyösen a hidroxil-származék és a savanhidrid tercier amin, például piridin vagy tríetil-amin jelenlétében történő összekeverésével foganatosítjuk. Az anhidridből lényeges fölösleget, célsze'rűen 1 mól hidroxil-származékra számítva 10—1000 mólt használunk. Az anhidrid fölöslege a reakcióelegy oldó- és hígítószereként szolgál. Közömbös szerves oldószert, például N,N-dimetilformamidot, kloroformot, étert, acetonitrilt, etilacetát vagy nitro-metánt is használhatunk. Célszerűen a reakcióelegyhez ahhoz elegendő mennyiségű tercier amint használunk, hogy az mind a reakcióban keletkezett karbonsavat, mind a hidroxil-vegyületben esetleg jelenlevő szabad karboxilcsoportokat közömbösíteni tudja. A reakciót előnyösen 0-100 C° közötti hőmérséklettartományban foganatosítjuk. A szükséges reakcióidő például a reakcióelegy hőmérsékletétől és az anhidrid, valamint a tercier amin reagensek jellegétől függ. Ecetsavanhidriddel piridinben és 25 C°-on a reakcióidő 12—24 óra. Az A reakcióvázlatban ismertetett 3. lépésben a X általános képletű acilezett borát-származék bórsavmaradékát távolítjuk el hidrolízissel, így VI általános képletű karboxiacilezett, PGFa-típusú származékokat kapunk. A bórsav eltávolítását vízben vagy egyéb hidroxilion tartalmú oldószerekben, például alkoholokban vagy glikolokban végezhetjük. Előnyösen metanol és víz 1:1 arányú elegyét használjuk. 25 C°-on körülbelül 1 órás kezelés elegendő ahhoz, hogy az n-butil-bórsavat metanol és víz elegyében lehasítsuk. A VI általános képletű vegyületeket ismert módon, például vízzel és vízzel nem elegyedő oldószerrel, így etilacetáttal, kloroformmal vagy éterrel végzett megoszlási kro-4
