166953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-aciloxi-prosztaglandin-F2alfa-származékok előállítására
9 166953 10 matográfiával különíthetjük el. A tisztítást például szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással foganatosítjuk. Ha 15-karboxiacilezett PGFa -típusú szabad savat 5 állítottunk elő és a végcél valamilyen alkilészter, az észterezés könnyen foganatosítható a szabad sav és valamilyen megfelelő diazoalkán reakciójával. Diazometán használata esetén például a termék metilészter. Hasonlóképpen diazoetán, és diazo- 10 bután használata esetén etil-, és butil- észtereket kapunk. A diazoalkánokkal való észterezést úgy végezzük, hogy a diazoalkán alkalmas közömbös 15 oldószerrel készült oldatát, célszerűen a diazoalkán éteres oldatát a szabad savhoz keverjük, előnyösen ugyanabban az oldószerben vagy más közömbös hígítószer jelenlétében. Miután az észtereződés befejeződött, az oldószert ledesztüláljuk és az 20 észtert kívánt esetben szokásos módszerekkel, előnyösen kromatografálással tisztítjuk. Előnyös, hogy ha a szabad sav nincs a szükségesnél hosszabb ideig a diazoalkán hatásának kitéve (a reakcióidő célszerűen 1—10 perc) a nem kívánatos 25 molekuláris változások elkerülésére. A diazoalkánok ismertek, vagy ismert módon előállíthatók, (lásd például: Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc. kiadóvállalat, New York, N. Y. 8. kötet 389--394 /19540. 30 A találmányt az alábbi példákkal közelebbről megvilágítjuk. A termékek tömegspektrumát Atlas CH-4 tömegspektrométerrel vettük fel TO-4 típusú ionforrássá (ionizációs feszültség 70 eV). 35 1. példa 15-acetoxi PGF2Ű (A VI általános képletben X jelentése transz vinilén-, Y jelentése vinilén-, Z jelentése etilén- 45 csoport, M jelentése XVII képletű csoport, Rj jelentése hidrogénatom) A) PGF2tr 9,ll-gyűrűs butil-borát 50 n-butil-bórsavat (24 mg) adunk PGF2a (48,4 mg) 2 ml piridinnel készült oldatához körülbelül 25 C°-on. A reakciót gázkromatográfiás úton kö- 55 vetjük, miután a vett mintákat trimetilszilil-(TMS)származékká alakítottuk. Retenciós idő 7,8 perc 6,35 mm x 431,8 mm méretű oszlopon OV-1 (1%) oldatban Gas Chrom Q töltettel 210C°-on (összehasonlításképpen a PGF2Q: TMS származé- 60 kának retenciós ideje 5,3 perc). Egy óra múlva a reakcióelegyet bepároljuk, és így PGF2ar9,11-gyűrűs butil-borátot kapunk. Jellemző csúcsok a tömegspekírumban (TMS-származék): 564, 549, 493, 474, 391 és 372. 65 B) 15-acetoxi-PGF2a A példa A) részében ismertetett módon kapott 57,4 mg termék 2 ml piridinnel készült oldatához 2 ml ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 25 C°-on 24 órán át állni hagyjuk. Ezután 3 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet csökkentett nyomáson 35 C°-on bepároljuk. A kapott olajos maradékot hexán és etilacetát 1 :1 arányú elegyéből 50 ml-ben oldjuk, és az oldatot párszor extraháljuk pH 7,5-en, vizes foszfát-citrát puffer 50 ml-es adagjával. Az egyesített vizes fázist pH értékét 3,5-re savval beállítjuk, és etilacetáttal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetát és ecetsav 97 :3 arányú elegyét alkalmazzuk. A kiindulási anyagokat és szennyezéseket nem tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk, és így olaj alakjában a címben megjelölt vegyületet kapjuk. Hozam: 25,3 mg tömegspektrumban látható csúcsok (TMS származék): 612, 552, 537, 481 és 462. 2. példa 15-butiroxi-PGF2a Az 1. példában leírt módon, de ecetsavanhidrid helyett 2 ml vajsavanhidridet használva 61,7 mg az la példa szerint előállított termékből a cimben megadott vegyületet kapjuk olaj alakjában. Hozam: 16 mg tömegspektrometriás csúcsok (TMS-származék): 640, 552, 537, 481 és 462. 3. példa 15-acetoxi-PGF2Q: - metilészter 10 mg 15-acetoxi-PGF20; éter és metanol 9:1 arányú elegyével készült oldatát dietiléteres diazometán-oldattal (körülbelül 50% felesleg) kezeljük. Miután az elegyet állni hagytuk 25 (?-on 5 percen át, bepároljuk, és így a címben megadott vegyületet kapjuk. Tömegspektrum csúcsai (TMS-származék): 554, 494, 479, 423, 404 és 333. Hozam: 10 mg. 4. példa 15-hexanoiloxi-PGF2 a Az 1. példában leírt eljárást követve, de az ecetsavanhidridet 2 ml hexánsavanhidriddel helyettesítve, és a kromatografált elegyet etilacetát hexán: ecetsav 75 : 25 : 3 arányú elegyével eluálva, 125 mg az la. példa szerint előállított termékből a címvegyületet kapjuk 102 mg színtelen olaj alakjában. Tömegspektrum csúcsok (TMS-származék): 552, 537 és 462. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf érték: 0,3 (szilikagél, etilacetát-hexán-ecetsav 50 : 50 : 3 arányú elegye). 5
