166952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-etil- és -metil-E-prosztaglandin-származékok előállítására
15 166952 16 fenti módon, majd ezt a műveletet, mégegyszer megismételjük. A végül kapott maradék a 15-oxo-PGFia trisz(trimetil-sziliT>származéka, amelynek infravörös abszorpció színképe 1365, 1250 é's 1180 cm" 1 értékeknél mutat csúcsokat. 5 6. előállítási módszer. A 15-oxo-PGF2Q , trisz(trimetil-szilil)-származéka. 10 Az 5. előállítási módszer szerint 15rOxo-PGF2a vegyületből kiindulva, e vegyület trisz(trimetil-szilil)-származékát kapjuk, amely 1725, 1680, 1635, 1250 és 845 cm-1 értékeknél mutat csúcsokat az 15 infravörös abszorpciós színképben. 7. előállítási módszer. A 15-oxoPGF3a trisz(trimetil-szilil)- 20 -származéka. Az 5. előállítási módszer szerint 15-oxo-PGF3a vegyületből kiindulva, e vegyület trisz(trimetil-szilil)-származékát kapjuk. 25 8. előállítási módszer. A dihidro-15-oxo-PGFia trisz(trimetil-szilil)-származéka. 30 Az 5. előállítási módszer szerint, a dihidro-15--oxo-PGFia vegyületből kiindulva, e^ vegyület trisz(trimetil-szilil)-származékát kapjuk. Ugyancsak az 5. előállítási módszer szerint alakít- 35 juk át a 15-oxo-PGFja, 15-oxo-PGF2a , 15-oxo-PGF3a ésadihidro-15-oxo-PGF ia metil-, etil- és terc-butilészterét a megfelelő bisz(trimetil-szirii)-származékokká. Hasonlóképpen, az 5. előállítási módszer szerint 40 alakítjuk át a 15-oxo-PGFia , 15-oxo-PGF 2a , 15-oxo-PGF3a és dihidro-15-oxo-PGF ia metil-, etil-, és terc-butil-észtereinek, valamint a megfelelő szabad savaknak a racém-alakjait a megfelelő bisz(trimetil-szilil)-, illetőleg a szabad savak ese- 45 tében a megfelelő trisz(trimetil-szilil)-származékok racém-alakjaivá. 9. előállítási módszer. 50 850 mg 15-oxo-PGFlö -trisz (trimetil-szilil)-származék 25 ml dietiléterrel készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 0,55 ml 3 mólos dietiléteres metilmagnéziumbromid-oldatot. Az elegyet 25 C° hőmérsékleten további 30 percig 55 keverjük, majd újabb 0,2 ml metilmagnéziumbromid-oldatot adunk hozzá és ismét 30 percig keverjük az elegyet. Az így kapott reakcióelegyet azután beleöntjük 75 ml 0 C° hőmérsékletű telített vizes, ammóniumklorid-oldatba. Az elegyet 60 néhány percig keverjük, majd dietiléterrel többször extraháljuk. Az egyesített dietiléteres kivonatokat nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. A dietiléter elpárologtatása után maradékként 910 mg sárga- 65 színű olajszerű terméket kapunk. Ezt 45 ml etanolban oldjuk, az oldatot 30 ml vízzel hígítjuk és az elegyet 25 C° hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az elegyből, a vizes maradékot nátriumkloriddal telítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az elkülönített etilacetátos kivonatot nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepátoljuk. Maradékként 640 mg mennyiségben kapjuk a 15-metil-PGFm és 15-metil-15(R>PGFi a elegyét, amelynek infravörös abszorpciós színképe 3280, 2600 és 1710 cm" 1 értékeknél mutat csúcsokat. A 15-metil-PGFia és 15-metil-15(R)-PGF ia elegyét 50 ml dietiléterben oldjuk, az oldatot 0 C° hőmérsékletre hűtjük, majd dietiléterben oldott diazometán feleslegéi adjuk hozzá és a reakcióelegyet 5 percig 0 C° hőmérsékleten, majd további 5 percig 25 C° hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott oldatot nitrogén-áramban betöményítjük és a maradékot 550 g semleges szilikagélen kromatografáljuk. 75% etilacetátot tartalmazó „Skellysolve B" oldószerrel eluálunk. Az eluátumfrakciókból (a megadott sorrendben) 127 mg 15-metil-15(R)-PGF 1 a -metilésztert, 150 mg 15-metil-15(R)-PGFlcr metilésztert és 15-metil-PGFi a -metilészter elegyet és 228 mg 15-metil-PGF j a-metilésztert kapunk. Ez utóbbi termék állás közben kikristályosodik és 72—75 C°-on olvad, tömegspektruma 366, 348, 317, 313 és 294 értékeknél mutat molekuláris ion-csúcsokat. 228 mg 15-metil-PGFia -metilészter 6,8 ml metanol és 2,2 ml víz elegyével készített oldatához nitrogén-légkörben hozzáadunk 0,9 ml 45%-os vizes káliumhidroxid-oldatot. A kapott oldatot 25 C° hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd beleöntjük többszörös térfogatú vízbe. A vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk, 3 n sósav-oldattal megsavanyítjuk, nátriumkloriddal telítjük, majd etilacetáttal ismételten extraháljuk. Az utóbbi etilacetátos kivonatokat egyesítjük, először vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot etilacetát és Skellysolve B oldószer (hexán-izomerelegy) elegyéből átkristályosítjuk, így 15-metil-PGFia vegyületet kapunk, amely 8J-83 C°-on olvad. Infravörös abszorpciós színképnek csúcsértékei: 3410, 3300, 2650, 1705, 1305, 1290, 1275, 1255, 1220, 1195, 1125, 1075, 980 és 915 cm"1 . Magmágneses rezonancia-színképe (dimetilformamidban): csúcsértékek 5,5 és 4,4 — 3,6 (multiplett) ő, a tömegspektrum molekuláris ion-csúcsértékei: 643, 587 és 568. A fent leírt eljárás szerint a 15-metil-15(R)-PGF1£r metilésztert elszappanosítjuk, az így kapott 15-metil-15(R)-PGFltt infravörös abszorpciós színképének csúcsértékei: 3380, 2650, 1710, 1460, 1410, 1375, 1275-1200, 1075, 1040 és 975 cm"1 . A magmágneses rezonancia-színkép (dimetilformamidban) csúcsértékei: 5,50 és 4,40-3,60 (multiplett) £, a tömegspektrum molekuláris ion-csúcsértekei: 352, 334, 316 és 263. 8
