166952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-etil- és -metil-E-prosztaglandin-származékok előállítására
17 166952 10. előállítási módszer. 15-Metil-PGF2a és 15-metil-15(R)-PGF 2a . A 9. előállítási módszer szerint dolgozva, a 5 15-oxo-PGF2 a trisz(trimetil-szilil)-származékának 500 mg mennyiségét először 15-metil—PGF2Ű és 15-metil-15(R)-PGF2a elegyévé alakítjuk, majd ebből - ugyancsak a leírt eljárással - a megfelelő metilészterek elegyét állítjuk elő. 520 mg ilyen 10 metilészter-elegyet 500 g semleges szilikagélen kromatografálunk, az eluálást a megadott sorrendben 2 liter 20% etilacetátot, 6 liter 40% etilacetátot és 8 liter 50% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B oldószerrel végezzük. A megfelelő eluátumokat 15 kiontjuk, majd az eluálást a következő oldószerelegyekekkel folytatjuk: 4 liter 50% etilacetátot, 4 liter 60% etilacetátot, további 5 liter 60% etilacetátot, 5 liter 75% etilacetátot és végül újabb 4 liter 75% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B 20 oldószer. Az eluátumokat 500 ml-es frakciókban fogjuk fel. Ezután folytatjuk az eluálást 5 liter 75% etilacetátot tartalmazó, majd 6 liter 100% etüacetátot tartalmazó Skellysolve B oldószerrel és ennek során 200 ml-es frakciókat fogunk fel. A 25 29-35 eluátum-frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 109 mg 15-metil-15(R)-PGF2a -metilésztert kapunk. A 39-67 eluátum-frakciókat ismét egyesítjük és bepároljuk, ezekből 155 mg 15-metil-PGF2a -metilésztert kapunk. 30 Ugyancsak a 9. előállítási módszer szerint, a 15-metil-PGF2a -metilésztert elszappanosítjuk, az így kapott 15-metil-PGF2a infravörös abszorpciós színképének csúcsértékei: 3260, 2600, 1710, 1365, 35 1235, 1040 és 970cm"'..A magmágneses rezonancia-színkép (deuterokloroformban) csúcsértékei: 5,82, 2,65-5,15 (multiplett) és 4,2-3,8 6, a tömegspektrum molekuláris ion-csúcsértékei: 350, 332 és 314. 40 Hasonlóképpen a 9. előállítási módszer szerint a 15-metil-15(R)-PGF2 a -metilésztert is elszappanosítjuk, az így kapott 15-metil-15(R)-PGF2a infravörös abszorpciós színképének csúcsértékei: 3250, 2600, 45 1710, 1235, 1040 és 970 cm"1 . A magmágneses rezonancia-színkép (deuterokloroformban) csúcsértékei: 6,15 (szingulett), 4,20-3,8 (multiplett) és 0,90 (triplett). 50 11. előállítási módszer. 15-Metil-PGF30t és 15-metil-15(R)-PGF 3a . A 15-oxo-PGF3a trisz(trirnetil-szilii)-származékát 55 a 9. előállítási módszer szerint metilmagnéziumbromiddal reagáltatjuk és a kapott terméket hidrolizáljuk, így 15-metil-PGF3a és 15-metil-15(R)-PGF3a elegyét kapjuk. Ezt az elegyet ugyancsak a 9. előállítási módszerben leírt módon 60 a megfelelő metilészterek elegyévé alakítjuk át, a metilésztereket kromatografálással szétválasztjuk és elszappanosítjuk, ily módon — ugyancsak a 9. előállítási módszer szerint - a 15-metil-PGF3a és 15-metil-15(R)-PGF3a termékeket kapjuk. 65 12. előállítási módszer. Dihidro-15-metil-PGFia és dihidro-15-metil-15(R)-PGFia; . A dihidro-15-oxo-PGFia trisz(trimetil-szilil)származékát a 9. előállítási módszerben leírt módon metilmagnéziumbromiddal reagáltatjuk és a kapott terméket hidrolizáljuk, így a dihidro-15--metil-PGF,a és dihidro-15-metil-15(R)PGF ia elegyét kapjuk. Ezt az elegyet ugyancsak a 9. előállítási módszerben leírt módon a megfelelő metilészterek elegyévé alakítjuk, majd ez utóbbiakat kromatografálással szétválasztjuk és a szétválasztott észtereket a 9. előállítási módszerben leírt módon elszappanosítjuk. Ugyancsak a 9. előállítási módszerben leírt módon alakítjuk át a 15-oxo-PGFia , 15-oxo-PGF2a , 15-oxo-PGF3a és dihidro-15-oxo-PGFi vegyületek bisz(trimetü-szilil)-származékának metil-, etil-, és terc-butil-észterét a megfelelő 15-metililletőleg 15-metil-15(R)-észterekké. Hasonlóképpen, a 9. előállítási módszerben leírt módon alakítjuk át a 15-oxo-PGFia , 15-oxo-PGF2a , 15-oxo-PGF3a , dihidro-15-oxo-PGFia trimetil-szilil-származékának racém alakját, valamint az említett vegyületek metil-, etil-, és terc-butil-észterét (a savak esetében a trisz-, az észterek esetében pedig a bisz-származékokat) a megfelelő racém 15-metil- illetőleg 15-metil-15(R)-savakká illetőleg -észterekké. Ugyancsak a 9. előállítási módszer szerint, de az ott említett metilmagnéziumbrorhid helyett etilmagnéziumbromid alkalmazásával alakítjuk át a 15-oxo-PGFia , 15-oxo-PGF2a , 15-oxo-PGF 3 «, dihidro-15-oxo-PGFia vegyületek és a megfelelő racém alakok trisz(trimetil-szilil)-származékait, valamint az említett vegyületek metil-, etil-, és terc-butil-észterének bisz(trimetil-szilil)-származékát, valamint a megfelelő racém vegyületeket a megfelelő 15-etililletőleg 15-etil-15(R)-savakká illetőleg -észterekké. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 15-Metil-PGF2a , 11-trimetil-szilil-éter-metilészter. (X) általános képletű vegyület, amelyben A = -CH3, D= A , R 3 =-CH 3 , CH3 OH X = transz-CH=CH, Y = cisz-CH=CH- és Z = —CH2 —CH 2 —. 2 ml N-(trimetil-szilil)-dietilamint lassan hozzáadunk 0,5 g 15-metil-PGF2a -metilészter (vö. 10. előállítási módszer és 20 ml aceton előzőleg —45 C° hőmérsékletre lehűtött és nitrogén-légkörben tartott elegyéhez. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattá ellenőrizzük. A reakció elegyet 1 óra hosszat tartjuk -40 C° és -45 C° közötti hőmérsékleten, majd 80 ml -78 C° hőmérsékletű dietiléterrel hígítjuk. Az így kapott oldatot 200 ml telített, vizes nátriumhidrogén-9
