166952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-etil- és -metil-E-prosztaglandin-származékok előállítására
9 166952 10 ként a klór-trietilszilán és a klór-triizobutilszilán említhetők. A fentebb felsorolt szililaminokkal lefolytatott reakcióhoz hasonlóan, ebben az esetben is vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizhetjük a reakció előrehaladását, a 11-szililezés 5 optimális reakciókörülményeit előzetes kísérlettel könnyen meghatározhatjuk. Mindkét fentebb említett típusú szililezőszer alkalmazása esetén a szililezőszert a sztöchiometrikusan szükséges mennyiséget meghaladó, elő- 10 nyösen legalább négyszeres feleslegben alkalmazzuk. Ha valamely (IX) általános képletű kiinduló vegyületben Rj hidrogénatomot képvisel, akkor a vegyület —COOH csoportja a reakció folyamán részlegesen vagy teljesen szintén átalakulhat 15 —COO—Si—(A)3 csoporttá, ami további szililezőszer-fogyasztással jár. A találmány szerinti eljárás sikere szempontjából közömbös, hogy ez az utóbb említett reakció bekövetkezik-e, minthogy a vegyület —COOH csoportja a következő reakcióié- 20 pésekben nem vesz részt és az említett módon keletkezett —COO—Si—(A)3 csoportok hidrolízis útján könnyen visszaalakíthatok szabad —COOH csoportokká. Az (A) reakcióvázlaton szemléltetett 2. reakció- 25 lépés során egy (X) általános képletű 11-szililezett közbenső terméket a (XI) általános képletnek megfelelő vegyületté oxidálunk. Az e reakció lefolytatására alkalmas oxidálószerek jól ismeretesek az irodalomból. Különösen előnyösen alkal- 30 mázható e reakcióhoz oxidálószerként a Collinsreagens, vagyis piridinben oldott krómtrioxid, vö. J. C. Collins és munkatársai, Tetrahedron Letters, 3363 (1968). Hígítószerként ehhez a reakcióhoz előnyösen diklórmetánt alkalmazhatunk. Az oxi- 35 dálószert csekély feleslegben alkalmazzuk ahhoz a mennyiséghez képest, amely elméletileg szükséges egy 00 általános képletű közbenső termék C-9 helyzetű szekunder nidroxilcsoportjának az oxidálására. A reakciót előnyösen 20 C° alatti hő- 40 mérsékleten, különösen előnyösen —10 C° és +20 C° között folytatjuk le. Az oxidáció gyorsan végbemegy és 5—20 perc alatt rendszerint már teljesen befejeződik. A reakcióterméket a szokásos módszerekkel különíthetjük el a reakcióelegyből. 45 Az oxidációs reakció lefolytatására alkalmas egyéb oxidálószerek példáiként a „Celite" hordozóra felvitt ezüstkarbonát (Chem. Commun. 1102, 1969), krómtrioxid és piridin elegyeit (J. Am. Chem. Soc. 75, 442, 1953, Tetrahedron Letters, 50 18, 1351, 1962), terc-butilkromát piridinben (Biochem. J., 84, 195, 1962), kéntrioxid piridinben és dimetilszulfoxidban (J. Am. Chem. Soc. 89, 5505, 1967) és diciklohexil-karbodiimid és dimetilszulfoxid elegye (J. Am. Chem. Soc. 87, 55 5661, 1965) említhetők. Végül az (A) reakcióvázlaton szemléltetett 3. reakciólépésben egy (XI) általános képletű közbenső termék valamennyi szililcsoportját lehasítjuk hidrolízis útján és így a (VIII) általános képletnek 60 megfelelő PGE-típusú termékhez jutunk. A hidrolízis a szakmában jól ismert módszerekkel folytatható le, az irodalom már ismertetett olyan módszereket, amelyekkel a szililéterek és szililészterek a megfelelő alkoholokká illetőleg karbon- 65 savakká hidrolizálhatók, vö. például Pierce fentebb idézett munkáját, különösen annak 447. oldalát. A hidrolízis-reakció célszerűen víz és valamely vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében folytatható le, így biztosítható a homogén reakcióközeg. Gyorsítja az hidrolízis-reakció végbemenetelét, ha valamely szerves vagy szervetlen sav katalitikus mennyiségét adjuk a reakcióelegyhez. A reakcióidő függ a reakcióelegy hőmérsékletétől is, ha víz és metanol elegyében, 25 C° hőmérsékleten dolgozunk, akkor a hidrolízis néhány óra alatt rendszerint már teljesen végbemegy. Ha 0C° hőmérsékleten dolgozunk, akkor általában néhány nap szükséges a reakció teljes végbemeneteléhez. Az (A) reakcióvázlaton szereplő 15-metil- és 15-etil-F-prosztaglandin-analógok előállítása nem képezi a jelen találmány tárgyát. Ezek a vegyületek a megfelelő PGFa -típusú vegyületekből kiindulva állíthatók elő, a csatolt rajz szerinti (B) reakcióvázlaton szemléltetett reakció-sorozat útján, ahol A, Rl5 R 2 , R 3 , X, Y és Z jelentése megegyezik az (A) reakcióvázlat szerintivel. Ezt az előállítási módszert e leírásban részletesen ismertetni fogjuk, az erre vonatkozó ismertetésben az egyes vegyületek megnevezésének elején szereplő „15-oxó-" megjelölés — például 15-oxo-PGFia — azt fejezi ki, hogy a szóbanforgó prosztaglandin-analógban a 15-helyzetű —C— csoport helyett egy -C— csoport /\ II H OH O van jelen. A (B) reakcióvázlat szerinti eljárás kiindulási vegyületeiként szereplő optikailag aktív (XXVIII) általános képletű vegyületek, tehát a PGFia, PGF2a , PGF3a és dihidro-PGFi a , valamint ezek alkilészterei már ismert vegyületek, vagy pedig az ismert analóg vegyületekkel egyező módon állíthatók elő. (Például, Bergström és munkatársai fentebb idézett közleménye, a 3 069 322 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli, vagy az 1 040 544 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás.) A megfelelő (XXVIII) általános képletű racém kiindulási vegyületek, tehát a racém PGFKJ, racém PGF2a, racém PGF3a és alkilésztereik szintén vagy már ismert vegyületek, vagy pedig az ismertekkel egyező módon állíthatók elő. /Például: Just és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 91, 5364 (1969), Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 90, 3245 (1968), Schneider és munkatársai, Chem. Comm. 304 (1969), Axen, Chem. Comm. 602 (1970)./ A racém dihidro-PGFia és észterei katalitikus hidrogénezéssel állíthatók elő a megfelelő racém PGFia vagy PGF 2a vegyületekből, például 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében, etilacetátos oldatban, 25 C° hőmérsékleten, 1 atm hidrogén-nyomás alkalmazásával. A (XXVIII) általános képletnek megfelelő ismert savak illetőleg észterek a leírt eljárás értelmében oxidáció útján alakíthatók át a megfelelő (XXIX) általános képletű 15-oxo-savakká illetőleg észterekké, ezt az oxidációt például 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinon, aktivált mangándioxid vagy nikkel-peroxid alkalmazásával folytathatjuk le, vö. 5
