166952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-etil- és -metil-E-prosztaglandin-származékok előállítására
11 166952 12 Fieser és munkatársai, „Reagents for Organic Synthesjs", John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 215^ 637 és 731 oldalak. Lefolytatható az oxidáció, különösen az X, Y és Z helyén egyaránt -CH2-CH 2 - csoportot tartalmazó (XXVIII) általános képletű vegyületek esetében, a sertés-tüdőből nyert 15-hidroxiprosztaglandin-dehidrogenáz enzim segítségével is. vö. Arkiv för Kemi 25, 293 (1966). Egyebekben a reakció az irodalomból ismert módon folytatható le, vö. például J. Biol. Chem. 239, 4097 (1964). A (B) reakcióvázlaton szemléltetett eljárás 2. lépésében egy (XXIX) általános képletű közbenső terméket a szakmában ismert módszerek alkalmazásával egy (XXX) általános képletű szilil-származékká alakítunk át, a módszerre vonatkozólag vö. például Pierce, „Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). E reakció során a (XXIX) általános képletű vegyület mindkét hidroxilcsoportja —0—Si-(A)3 csoporttá - ahol A jelentése a fentivel egyező - alakul át, a szililezőszert az irodalomban ismertetett módszerek szerint, a reakció teljes lefolytatására elegendő mennyiségben alkalmazzuk. Ha a (XXIX) általános képletű közbenső termék Rt helyén hidrogénatomot tartalmaz, akkor a vegyület -COOH csoportja egyidejűleg szintén átalakul -COO-Si-(A)3 csoporttá, ami további szililezőszer-fogyasztással jár. A szililezőszer feleslegben való alkalmazása és a huzamosabb reakcióidő elősegíti ennek a reakciónak a bekövetkezését. Ha a (XXIX) általános képletű vegyület Rj helyén alkilcsoportot tartalmaz, akkor a keletkező (XXX) általános képletű vegyület R3 helyén szintén alkilcsoportot fog tartalmazni. Az említett szililezési reakció lefolytatására alkalmas szililezőszerek, valamint azok előállítási módja az irodalomból jól ismeretes, vö. például Post, „Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York. N.Y. (1949). A (B) reakcióvázlat szerinti 3. reakciólépésben egy, a (XXX) általános képletnek megfelelő közbenső terméket a (IXa) + (IX/3) általános képleteknek megfelelő vegyületekké alakítjuk át, oly módon, hogy a szilil-vegyületet először egy R2Mg halogén általános képletű Grignard-reagenssel — ahol R2 metil- vagy etilcsoportot és halogén klór-, bróm- vagy jódatomot, a jelen reakció szempontjából előnyösen brómatomot képvisel — reagáltatjuk, ezt a reakciót a Grignard-reakció szokásos reakciókörülményei között, dietiléterben, mint reakcióközegben végezzük, majd telített, vizes ammóniumklorid-oldattal bontjuk meg a Gragnardkomplexet. Az így kapott diszilil- vagy triszililalkoholt azután vízzel hidrolizáljuk a szililcsoportok eltávolítása céljából. Erre a célra előnyösen víz és valamely vízzel elegyedő oldószer elegyét alkalmazzuk, amelyben a vízzel elegyedő oldószer, például etanol olyan mennyiségi arányban alkalmazandó, hogy homogén reakcióelegyet kapjunk. A hidrolízis általában 2—6 óra alatt befejeződik 25 C° hőmérsékleten, előnyösen valamely közömbös gázlégkörben, például nitrogénben vagy argonban folytatjuk le a hidrolízist. A fent leírt Grignard-reakció és hidrolízis útján kapott reakcióterméket, amely a 15(S)- és 15(R)-izomerek elegye, a prosztánsav-származékok elkülönítésére alkalmas, a szakmabeliek által jól 5 ismert módszerekkel, például semleges szilikagélen történő kromatografálással különítjük el a reakcióelegyből. Bizonyos esetekben rövidszénláncú alkilészterek, különösen metilészterek alakjában könnyebben különíthető el a 15(S)- és 15(R)-izo-10 mer-pár szilikagél-kromatográfia útján, mint a megfelelő szabad savak alakjában. Ilyen esetekben a sav alakjában kapott izomerelegyet előnyös elkülönítés, előtt észterezni az alább ismertetett módon, azután a két észtert elválasztani, kívánt 15 esetben az így elkülönített észterekből ismert módon történő elszappanosítás útján juthatunk a kívánt szabad savakhoz. Bár az oly (IXa) és (IX/3) általános képletű vegyületeket, amelyekben X, Y és Z egyaránt 20 —CH2 —CH 2 - csoportot képvisel, a (B) reakcióvázlaton szemléltetett módon is előállíthatjuk, előny ösebb lehet ezeknek az új dihidro-PGFi analógoknak a megfelelő telítetlen vegyületek tehát az X helyén transz—CH=CH— és Y valamint Z 25 helyén -CH2 -CH 2 vagy cisz-CH=CH- csoportot tartalmazó (IXa) illetőleg (IX/3) általános képletű vegyületek valamelyikének hidrogénezése útján történő előállítása. Ez a hidrogénezés előnyösen katalitikus módszerrel folytatható le, például 5%-os 30 palládiumos aktívszén-katalizátor alkalmazásával, etilacetátos oldatban, 25 C° hőmérsékleten és 1 atm hidrogén-nyomáson. Amint ezt a fentiekben már említettük, az (A) és (B) reakcióvázlatokon szemléltetett módszerek 35 vagy savakhoz (Ri= hidrogén) vagy alkilészterekhez (Ri= 1—4 szénatomos alkilcsoport) vezetnek. Ha egy (IXa) vagy (IXj3) általános képletű savat állítottunk elő a (B) reakcióvázlat szerint, vagy pedig egy (VIII) általános képletű 40 PGE-típusú savat kaptunk az (A) reakcióvázlat szerinti eljárással, de végtermékként ezek alkilészterét kívánjuk előállítani, akkor az észterezési reakciót célszerűen a kapott savnak a megfelelő diazo-szénhidrogénnel való reagáltatása útján foly-45 tatjuk le. így például diazometánnal való reagáltatás útján a megfelelő metilésztert kapjuk. Hasonló módon alkalmazhatjuk a kívánt észterek előállítására például a diazoetánt vagy a diazobutánt, amikor is az etil-, illetőleg a butil-észte-50 rekhez jutunk. A diazo-szénhidrogénekkel történő észterezést oly módon folytatjuk le, hogy a diazo-szénhidrogénnek valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerrel, például dietiléterrel készített ol-55 datát az észterezendő savval, illetőleg előnyösen e sav ugyanilyen vagy más közömbös oldószerrel készített oldatával elegyítjük. Az észterezési reakció befejeződése után az oldószert elpárologtatjuk és a kapott észtert a szokásos módszerekkel, például 60 kromatografálással tisztítjuk. Előnyös, ha a savat a diazo-szénhidrogénnel csak az észterezési reakció befejeződéséhez szükséges ideig hagyjuk érintkezni (ez körülbelül 1—10 percet vesz igénybe), a nem kívánatos mellékreakciók elkerülése érdekében. Az 65 észterezési reakciók lefolytatásához szükséges diazo-6
