166952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-etil- és -metil-E-prosztaglandin-származékok előállítására
7 166952 8 A (XI) általános képletnek megfelelő PGE-monoszilil-éterek körébe a (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) általános képletű vegyületek — e képletekben is az általános jelek jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — tartoznak. Ugyancsak a (XI) általános képletű vegyületek körébe tartoznak a megfelelő racém vegyületek is, a fentebb előadottaknak megfelelően. A (X) - (XXVII) általános képletű vegyületek, valamint racém módosulataik hasznos közbenső termékek a (VIII) általános képletnek megfelelő vegyületeknek az itt leírt eljárással történő előállítására. A (VIII) általános képletű végtermékek és racém módosulataik ugyanolyan biológiai hatásokat mutatnak, mint a megfelelő ismert prosztaglandin-vegyületek. Ezek a 15-metil- és 15-etil-PGE-típusú vegyületek és racém módosulataik tehát a gyógyászatban előnyösen alkalmazhatók a fentebb ismertetett célokra és ugyancsak igen jól alkalmazhatók a leírt farmakológiai felhasználási területeken is. A csatolt rajz szerinti (A) reakcióvázlat a (IX) általános képletnek megfelelő PGF-típusú vegyületeknek a (VIII) általános képletű vegyületekké történő átalakítását szemlélteti. A (VIII), (IX), (X) és (XI) általános képletekben, amelyek ebben az (A) reakcióvázlatban szerepelnek, az általános jelek jelentése a következő: a) X transz-CH=CH- vagy -CH2-CH 2 csoportot és Y és Z egyaránt -CH2 -CH 2 - csoportot vagy b) X transz-CH=CH- csoportot, Y cisz-CH=CH- csoportot és Z -CH2 -CH 2 - vagy cisz-CH=CH-csoportot képvisel, A 1—4 szénatomos alkilcsoportot, D egy A vagy A csoportot és ezekben R2 OH R 2 OH R2 metil- vagy etilcsoportot, R! hidrogénatomot vagy 1—8 szénatomos alkilcsoportot, továbbá R3 hidrogénatomot 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy egy —Si—(A)3 általános képletű csoportot (ahol A a fenti jelentésű) képvisel. A fenti meghatározásban szereplő -Si—(A)3 csoportokban. A jelentése egyforma vagy különböző lehet. A fenti meghatározásban szereplő 1—4 szénatomos alkilcsoportok példáiként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportok említhetők. Az 1—4 szénatomos alkilcsoport (Rí) például metil-, etil-, propil-, vagy butil csoport vagy ezek valamely izomerje lehet. Az (A) reakcióvázlaton az 1. lépésben a (IX) általános képletnek megfelelő vegyületet szelektíven szililezzük a C—11 helyzetben. A 15-metil- és 15-etil-PGFa kiinduló vegyületekben molekulánként három hidroxilcsoport van, a C-9, C—11 és C—15 helyzetben. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a reagensek és reakciókörülmények megfelelő megválasztása esetén a szililezés szelektíven folytatható le, lényegileg csak a C—11 helyzetben. E három hidroxilcsoport közül a (IX) általános képletű vegyület molekulájában kettő szekunder jellegű, vagyis olyan szénatomhoz kapcsolódik, amely csak 5 egy hidrogénatomot hordoz, ezek közül is a C—11 helyzetű hidroxilcsoport szilileződik a találmány szerinti eljárásban. Az e reakció lefolytatására alkalmas szililezőszerek az irodalomból ismeretesek, vö. például: Pierce, „Silylation of Organic Com-10 pounds", Pierce Chemical Co., Rockford, HI. (1968). Azt találtuk, hogy a fenti célra különösen alkalmasak az (A)3 SiN(E) 2 általános képletű szililezőszerek, vagyis az olyan helyettesített szilil-15 aminők, amelyek képletében A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel és E is valamely, az A fenti meghatározásának megfelelő csoportot képvisel, amelyek egymásközt, valamint az A csoportokhoz képest egyformák vagy külön-20 bözők lehetnek. Az ilyen szililezési reakciót -25 C° alatti, előnyösen -35 C° és -50 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Ennél magasabb hőmérsékleteken ugyanis a C—11 helyzetű hidroxilcsoport mellett a C—9 helyzetű hidroxilcsoport is 25 szilileződik, a megadottnál alacsonyabb hőmérsékleteken pedig a szililezési reakció sebessége előnytelenül alacsonnyá válik. A (X) általános képletnek megfelelő, (A)3 —Si—csoportokat tartalmazó közbenső ter-30 mékek képzésére alkalmas szililamin-típusú szililezőszerek példáiként a következőket említjük: pentametil-szililamin, pentaetil-szililamin, 35 N-trimetilszüü-dietilamin, 1,1,1 -trietil-N,N-dimetil-szililamin, N,N-diizopropil-1,1,1 -trimetil-szililamin, 1,1, l-tributil-N,N-dimetil-szililamin, 1,1, l-trimetil-N,N-dibutil-szililamin, 40 1 -izobutil-N,N, 1,1 -tetrametil-szililamin. A reakciót a légköri nedvesség kizárásával, előnyösen nitrogén-légkörben folytatjuk le. Célszerűen valamely oldószer, mint aceton vagy 45 diklórmetán jelenlétében dolgozunk, bár maga a szililezőszer is szolgálhat folyékony reakcióközegként, amennyiben ezt a szüilezőszert feleslegben alkalmazzuk. A reakció általában néhány óra alatt befejeződik, ha a C—11 helyzetű hidroxilcsoportok 50 már szilileződtek, akkor a reakciót - nem kívánatos mellékreakciók elkerülése érdekében — befejezzük. A reakció előrehaladását célszerűen vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük, erre a célra a szakmában jól ismert módszereket 55 alkalmazhatunk. Azt találtuk továbbá, hogy a triszubsztituált monoklórszilánok megfelelő reakcióelegy hőmérséklet és reakcióidő alkalmazása esetén a (X) általános képletnek megfelelő 11-helyettesített köz-60 benső termékeket adnak a leírt reakció eredményeképpen. A reakciót valamely tercier bázis, mint piridin jelenlétében, 25 C° vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 0 C° és 4-25 C° között folytatjuk le. Az e reakcióhoz előnyösen felhasz-65 nálható triszubsztituált monoklórszilánok példái-4
