166952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-etil- és -metil-E-prosztaglandin-származékok előállítására
5 166952 6 alkalmas az említett vegyületek ipari méretekben történő gyártására, csupán a jelen találmány tette lehetővé a termelés oly mérvű fokozását, hogy e vegyületek ipari méretekben történő gyártása teljesen gazdaságossá vált. Az idézett korábbi köz- 5 lemény szerintihez hasonló eljárást ismertet a 162 011 sz. magyar szabadalmi leírás is. A jelen találmány tárgya egy új, tökéletesített eljárás az E-prosztaglandin-savak és észtereik 15-helyzetben metil- vagy etilcsoporttal helyette- 10 sített származékainak előállítására. E vegyületek szintézise során értékes kulcsszerepet játszanak a fentebb már említett új, a 11-helyzetben szililezett származékok. Ezeknek az előállítása is e találmányhoz tartozik. 15 Az itt leírt eljárás a (VIII) általános képletnek megfelelő, a 15-helyzetben metil- vagy etilcsoporttal helyettesített prosztaglandin-analógok, valamint a megfelelő racém vegyületek és a (VIII) általános képlet tükörképének megfelelő konfigu- 20 rációjú ilyen vegyületek előállítására alkalmazható, a (VIH) általános képletben a) X egy transz-CH=CH- vagy -CH2a-csoportot és 25 Y és Z egyaránt -CH2 CH 2 - csoportot, vagy b) X egy transz-CH=CH- csoportot, Y egy cisz-CH=CH- csoportot és Z egy -CH2 CH 2 - vagy cisz-CH=CH-csoportot képvisel, 30 D egy A. vagy A csoportot és ezekben R2 OH R 2 OH R2 metil- vagy etilcsoportot képvisel, Rj hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil- 35 csoportot képvisel. A találmány tárgya tehát eljárás a (VIII) általános képletnek megfelelő optikailag aktív vegyületek, a megfelelő racém vegyületek, valamint az említett képlet tükörképének megfelelő általános 40 képletű vegyületek előállítására, az említett általános képletben D, Rlt X, Y és Z jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Ezeket a vegyületeket a találmány értelmében a következő reakciólépések útján állítjuk elő: 45 l)egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol D, Rí, X, Y, és Z jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - optikailag aktív vagy racém alakban,^ vagy e képlet tükörképének meg- 50 felelő vegyület alakjában valamely szililezőszerrel, előnyösen N-trimetuszüü-dietüaminnal reagáltatunk, 2) a kapott (X) általános képletű optikailag aktív vegyületet - ahol A 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot, 1-4 szén- 55 atomos alkilcsoportot vagy egy —Si—(A)3 általános képletű csoportot (amelyben A jelentése a fentivel egyező) képvisel, D, X, Y és Z jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy a megfelelő racém vegyületet vagy ezek tükör- 60 képének megfelelő szerkezetű vegyületet a szekunder hidroxilcsoportot szén-szén kettőskötés jelenlétében szelektíven karbonilcsoporttá oxidáló oxidálószerrel, előnyösen króm(VI)-oxiddal piridin-diklórmetán elegyben, reagáltatjuk és 65 3) az így kapott (XI) általános képletű optikailag aktív vegyületet - ahol D, R2, R 3 , X, Y és Z jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - illetőleg a megfelelő racém vegyületet vagy az említett vegyületek tükörképének megfelelő szerkezetű vegyületet hidrolizáljuk. A (VIII) általános képletű termékek példáiként a következő vegyületek említhetők: 15-metil- (vagy -etiO-PGE!, 15-metil- (vagy -etil)-PGE2, 15-metil(vagy -etil)-PGE3 , 15-metil- (vag£ -etil)-dihidro-PGE,, valamint e vegyületek 15/3-epimerjei, továbbá az említett vegyületeknek*^ az Rx fenti meghatározásának körébe eső észterei, a megfelelő racém vegyületek és ezek észterei, valamint az említett vegyületek enantiomorf alakjai. A (IX) általános képletű kiindulási anyagok példáiként a következő vegyületeket említjük: 15-metil-(vagy -etil)-PGFia, 15-metil- (vagy -etil)-PGF2a , 15-metil- (vagy -etil)-PGF3a , 15 : metil(vagy -etil)-dihidro-PGFia , e vegyületek 15|3-epimerjei, továbbá az említett vegyületeknek az Rt fenti meghatározásának körébe eső észterei, a megfelelő racém vegyületek és ezek észterei, valamint az említett vegyületek enantiomorf alakjai. A (X) általános képletnek megfelelő PGF-monoszüüéterek körébe a (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) általános képletű vegyületek tartoznak, e képletekben az általános jelek jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. A találmány körébe tartozik továbbá az említett általános képleteknek megfelelő racém vegyületek, valamint az említett képletek tükörképeinek megfelelő általános képletű vegyületek előállítása is. Ugyanúgy, mint a (II) - (VII) általános képletek esetében, a (XII) — (XV) általános képletek is olyan optikailag aktív prosztánsav-származékokra vonatkoznak, amelyek abszolút konfigurációja megegyezik az emlős állatok szöveteiből kapott PGE! abszolút konfigurációjával. A (XVI) - (XIX) általános képletek a megfelelő 15-epimereket, vagyis a 15-helyzetű szénatomon béta- (vagy R-) konfigurációt mutató prosztánsav-származékokat képviselik. Az alábbiakban a „15/3" megjelölés az epimer konfigurációt jelzi. Igy~ tehát például „15(3-15-metil-PGF2a-l 1-trimetilszilil-éter" olyan (XVIII) általános képletű vegyületet jelent, amely a 15-helyzetű szénatomon béta- (vagy R-) konfigurációt mutat, ellentétben a természetes eredetű 15-metil-PGF2a alfa- (vagy S-) konfigurációjával. A (XII) - (XIX) általános képletek valamelyike és e képlet tükörképe együtt jellemzi a megfelelő racém vegyületet. Egyszerűség kedvéért az alábbiakban, ha az illető új prosztánsav-származék neve elé a „racém" szót vagy a „dl-" megjelölést tesszük, akkor ezzel azt a racém vegyületet kívánjuk megjelölni, amely a (XII) - (XIX) általános képletek valamelyikének és e képlet tükörképének együttesen felel meg. Ha az illető vegyület neve előtt nem áll a „racém" szó vagy a „dl-" megjelölés, akkor csupán a megfelelő (XII) — (XIX) általános képletű optikailag aktív vegyületről van szó. 3
