166952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-etil- és -metil-E-prosztaglandin-származékok előállítására
21 166952 22 Hasonlóképpen a 2. példa szerinti eljárással, de a 15-metil-PGFla, 15-metil-PGF 3a , 15-metil-dihidro-PGFia , 15-etil-PGF ia , 15-etil-PGF 3a és 15-etil-dihidro-PGF, a 11 -trimetil-szilil-éterének, valamint a megfelelő metil-, etil-, és terc-butil-észtereknek kiindulási anyagként való alkalmazásával állítjuk elő az említett vegyületeknek megfelelő PGE-típusú vegyületek 11-trimetil-szilil-étereit. A 2. példa szerinti eljárással, de a PGF-típusú vegyületek egyéb 1 l-szilil-étereinek, valamint racém PGF-típusú vegyületek megfelelő étereinek a kiindulási anyagként való alkalmazásával kapjuk a kiindulási anyagoknak megfelelő PGE-típusú vegyületek 11-szilil-étereit. 3. példa 15-Metil-PGE2 -metilészter. (VIII) általános képletű vegyület, amelyben D = A , PM = -CH3, X = transz-CH=CHCH3 OH Y = cisz-CH=CH- és Z = -CH2 -CH 2 -. A 2. példa szerint előállított 15-metil-PGE2 -ll-trimetil-szilil-éter-metilészter 30 ml metanollal készített oldatához 25 C° hőmérsékleten 15 ml vizet adunk és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután az elegyet dietiléter és 2 mólos, vizes nátriumhidrogénszulfát-oldat között megoszlatjuk. Az elkülönített éteres fázist telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 0,43 g mennyiségben kapjuk a fenti vegyületet, világossárga olajszerű termék alakjában. Ezt a terméket .szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5%, 10%, 15% és 20% acetont tartalmazó diklórmetánt alkalmazunk. Azokat a frakciókat, amelyek a teagálatlan kiindulóanyagtól és egyéb szennyezésektől mentes 15-metil-PGE2 ~ -metilésztert tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk. Az így kapott tiszta termék infravörös abszorpciós színképének csúcsértékei: 3300, 1728, 1710, 1635 és 1150 cm-1 . A magmágneses rezonancia-színkép csúcsértékei: 0,2-2,8 (multiple«), 1,3, 3,6, 3,8-4,3 (multiple«) és 5,2-5,7 (multiple«) 6, a tömegspektrum csúcsértékei: 362, 344, 309 és 291. A 3. példában leírt eljárással dolgozunk, de az ott említet 15-metil-PGE2 -ll-trimetil-szilil-éter-metilészter helyett kündulásianyagként a 15-metil-PGE2 -ll-trimetil-szilil-étert, valamint a megfelelő etü%, és terc-butü-észtert alkalmazzuk, így az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 15-metil-PGE2 , 15-metil-PGE2 -etilészter, 15-metil-PGE2 -terc-butilészter. Ugyancsak a 3. példában leírt eljárással dolgozunk, de kiindulási anyagként a 15-metil-PGE2 -ll-trimetil-szilil-étert, illetőleg a megfelelő metil-, etil-, és terc-butil-észtert alkalmazzuk, így az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 15-etil-PGE2 , 15-etil-PGE2 -metilészter, 15-etil-PGE2 -etilészter, 15-etil-PGE2 -terc-butilészter. 5 Hasonlóképpen, a 3. példában leírt eljárással, de kiindulási anyagként a 15-metil-PGE!, 15-metü-metil-PGE3 , 15-metil-dihidro-PGEi, 15-etil-PGEi, 15-etil-PGE3 és 15-etil-dihidro-PGE! 11-trimetil-10 -szilil-éterét, valamint a megfelelő metil-, etil-, és terc-butii-észterek 11-trimetil-szilil-éterét alkalmazva, a kiindulási anyagoknak megfelelő PGE-típusú vegyületeket állítjuk elő. Ugyancsak a 3. példában leírt eljárással, de a 2. 15 példa után leírt különféle PGE-típusú vegyületek egyéb 11-szililétereit kiindulási anyagként alkalmazva, az e kiindulási anyagoknak megfelelő PGE-típusú vegyületeket kapjuk. Az 1—3 példában leírt és az említett példákban 20 közelebbről is ismertetett módon előállított rokon vegyületek sorában többek között az alábbi PGEj-illetőleg PGE2 -típusú vegyületeket állítottuk elő: 15-metil-PGFia -metilészterből kiindulva, az 1. 25 példa szerinti eljárással: 15-metil-PGFia -ll-trimetil-szilil-éter-metilészter, az 1. példában megadottal egyező hozammal. Rf= 0,62 (szilikagélen, 50% etilacetátot tartalmazó „Skellysolve B" oldószerben). 50 15-metü-PGEiar ll-trimetil-szüÜ-éter-metilészterből kiindulva, a 2. példa szerinti eljárással: 15-metil-PGEi-ll-trimetil-szilil-éter-metilészter, a 2. példában megadottal egyező hozammal. Rf= 0,67 (szilikagélen, 50% etilacetátot tartalmazó 35 „Skellysolve B" oldószerben). 15-metil-PGEj -11-trimetil-szilil-éter-metilészterből kiindulva, a 3. példa szerinti eljárással: 15-metil-PGEx-metilészter, a 3. példában megadottal lényegileg egyező hozammal. Rf=0,17 (szilikagélen, 40 20% acetont tartalmazó diklórmetánban, op.: 47-49 Cc , a tömegspektrum csúcsértékei: 526, 511, 495 és 436). 45 4. példa 15-Metil-PGF2 a -11 -trimetil-szilil-éter-trimetil-szilil-észter 50 [(X) általános képletű vegyület, amelyben A = -CH3, D = A , R 3 = -Si-(CH 3 ) 3 , CH3 OH X = transz-CH=CH-, Y = cisz-CH=CH-, Z = -CH2 -CH 2 -] és 55 15-metil-PGF2a -l 1-trimetil-szilil-éter [(X) általános képletű vegyület, amelyben R3= hidrogén, A, D, X, Y és Z jelentése a fentivel egyező]. 0,5 g 15-metil-PGF2a (vö. 10. előállítási 60 módszer és 20 ml aceton -30 C° hőmérsékletre lehűtött elegyéhez nitrogén-légkörben lassan hozzáadunk 2 ml N-(trimetil-szilil)-dietilamint. A reakcióelegyet 2 óra hosszat -30 C° körüli hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A 65 maradékot kromatografáljuk, eluálószerként 0%-tól 11
