166952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-etil- és -metil-E-prosztaglandin-származékok előállítására
3 166952 4 forgó vegyületet kapjuk. Erre vonatkozólag közelebbi adatok például Bergström és munkatársai fent idézett munkájában találhatók. A (II) - (VII) képletek tükörképe mutatná az illető prosztaglandin-vegyület másik enantiomerjét. 5 A prosztaglandinok racém alakja egyenlő számban tartalmazná mindkét enantiomer molekulát, a megfelelő racém prosztaglandin pontos szerkezeti szemléltetésére a megfelelő (II) - (VII) képlet és ennek tükörképe együtt lenne szükséges. Egy- lu szerűség kedvéért azonban e leírásban a PGEl5 PGE2 , PGE 3 dihidro-PGE,, PGF ia PGF 2a , PGF 3a és dihidro-PGFia megnevezés alatt mindenkor az illető prosztaglandin-vegyületnek azt az optikailag aktív alakját értjük, amelynek abszolút konfigurá- 15 ciója megegyezik az emlős állatok szöveteiből nyert PGEt abszolút konfigurációjával. Ha valamely ilyen prosztaglandin racém alakjáról kívánunk beszélni, akkor a „racém" szót tesszük ki a vegyület megnevezése elé. 20 A PGEj, PGE2 , PGE 3 , dihidro-PGE,, valamint a megfelelő PGFa vegyületek, továbbá ezek észterei és farmakológiai szempontból elfogadható sói rendkívül hatásosak különféle biológiai reakciók kiváltása szempontjából. Ezért ezeket a vegyüle- 25 tekét farmakológiai és gyógyászati célokra lehet előnyösen felhasználni, vö. például Bergström és munkatársai, Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), és az ott idézett irodalmat. A PGE vegyületek emberen és emlős állatokon, 30 mint különféle haszonállatokon, mint sertéseken és kutyákon például a túlságos gyomor-szekréció csökkentésére és szabályozására alkalmazhatók. így csökkenthető vagy megelőzhető a gyomor- és bélfekélyek kialakulása, illetőleg gyorsítható ezek 35 gyógyulása a gyomor- és béltraktusban. Ilyen célra ezeket a vegyületeket intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió alakjában alkalmazhatjuk, kb. 0,1 mcg/kg és 500mcg/kg közötti percenkintí adagolással (infúzió esetén) 40 illetőleg napi 0,1 mg/kg és 20 mg/kg közötti adagolásban injekció esetén. A pontos adagolás ilyen a beteg korától, állapotától, a testsúlyától, az adagolás módjától és gyakoriságától függ. A PGE és PGFa vegyületek eredményesen 45 alkalmazhatók olyan esetekben, amikor a vértestecskék aggregációját kívánjuk gátolni, csökkenteni kívánjuk a vértestecskék tapadó tulajdonságát és megelőzni vagy megszüntetni kívánjuk trombusok képződését emberben vagy emlős állatokban, pél- 50 dául nyulakban vagy patkányokban. Ilyen célokra e vegyületeket például intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció alakjában vagy elnyújtott hatású steril implantátumok alakjában alkalmazzuk. Gyors reakció kiváltására, különösen balesetek vagy 55 egyéb sürgős beavatkozás esetében előnyös az intravénás beadás. A napi adag körülbelül 0,005 -20 mg/kg testsúly lehet, a pontos adagolás a kezelendő személy vagy állat korától, testsúlyától, állapotától, valamint az adagolás módjától és 60 gyakoriságától függ. A PGE és PGFa vegyületek igen jól alkalmazhatók adalékként vér-készítményekben, vérpótlószerekben és más, mesterséges keringtetésre, illetőleg elkülönített szerveken keresztül történő per- 6S fúzióra alkalmazott folyadékokban, pl. az eredeti szervezettől elválasztott vagy azzal összefüggő szervek és testrészek, valamint transzplantáció céljaira készen tartott vagy már az új szervezethez csatolt szervek vagy testrészek mesterséges keringtetéssel történő fenntartása esetében. Ilyen célokra a vegyületet egy adagban vagy fokozatosan több kisebb adagban adjuk a keringtetett vérhez, illetőleg a donor ember vagy állat véréhez, a perfúzióval táplált, a szervezettel összefüggő vagy attól elválasztott testrészhez vagy pedig a befogadó szervezethez (vagy ezek mindegyikéhez), kb. 0,01 mg és 10 mg közötti mennyiségben (a keringtetett folyadék 1 literére számítva). Különösen előnyösen használhatók ezek a vegyületek laboratóriumi állatokkal, mint macskákkal, kutyákkal, nyulakkal, majmokkal vagy patkányokkal folytatott szerv-átültetési kísérletek során. A PGE vegyületek rendkívül hatásosak a sima izomrostok stimulálása terén és igen hatásosan fokozzák más, ismert simaizom-stimulátorok, pl. Oxitocin és különféle ergot-alkaloidok és analóg vegyületek hatását. A PGE vegyületek előnyösen hipotenzív szerek is, jó hatással alkalmazhatók az ember és az emlős állatok vérnyomásának csökkentésére. Erre a célra e vegyületeket intravénás infúzióban alkalmazzuk, percenkint 0,01 - 50 mcg/kg adagolásban, vagy •napi egy vagy több adagban, 25 mcg/kg és 500 mcg/kg (a. kezelt személy vagy állat testsúlyára számítva) közötti napi adagban. A PGE és PGFa vegyületek jól alkalmazhatók továbbá Oxitocin helyett a szülési fájdalmak megindítására ember, terhes állatok, pl. szarvasmarhák, juhok és sertések esetében, továbbá a szülés megindulását megelőző időben, vagy pedig a magzat méhen belüli elhalása esetében kb. a rendes szülési időpontot megelőző 20. héttől kezdődően. Dyen célokra a vegyületeket intravénás infúzióban alkalmazzuk, percenkint 0,01 - 50 mcg/kg adagolásban a szülési fájdalmak második szakaszának befejeződéséig vagy ezt valamivel megelőző időpontig, tehát egészen vagy csaknem a magzat kilökéséig. Előnyösen alkalmazhatók a PGE és PGFa vegyületek a reproduktív ciklus szabályozására az ember és a nőstény állatok, mint majom, patkány, nyúl, kutya, szarvasmarhák és hasonlók ovulációja során. Erre a célra a PGE2 vagy PGF 2a például intravénás, szubkután vagy intravaginális úton adható be, 0,001 mg/kg és 20 mg/kg adagban előnyösen az ovuláció kezdődésétől a következő várható menses idejéig vagy közvetlenül ezt megelőző időpontig. A magzat kilökését vagy az abortust is ugyan ilyen adagolással segíthetjük elő a normális gesztációs időszak első harmada során. Ismeretes volt már egy eljárás dl-15-metil-PGE!, a megfelelő metilészter, a 15-epimerek, továbbá 15-metil-PGE, és 15-metil-PGE2 előállítására (G. L. Bundy és munkatársai, Ann. N. Y. Acad. Sei. 180, 76, 1971), a találmány szerinti eljárás azonban lehetőséget nyújt e vegyületeknek, valamint a leírásban ismertetett számos további rokon származéknak lényegesen nagyobb hozamokkal történő előállítására. Az ismert eljárás egyáltalán nem volt 2
