166931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aminoalkil-4-hidroxi-3-alkilszulfonil-metil-benzilalkoholok előállítására
3 166931 4 tására is kiterjed. Az (I) általános képletű bázisok gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezett addíciós sói a szabad bázisokéval azonos hatást fejtenek ki. A sókat önmagában ismert módon állítjuk elő, például a következő savak felhasz- 5 nálásával: maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, 4,4'-metilén-bisz (3-hidroxi-2-naftalin karbonsav), borostyánkősav, bisz-metilén-szalicilsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, ecetsav, oxálsav, propionsav, borkősav, szalicilsav, citromsav, glü- 10 konsav, aszparaginsav, sztearinsav, palmitinsav, itakonsav, glikolsav, p-amino-benzoesav, glutaminsav, benzolszulfonsav, sósav, brómhidrogénsav, kénsav, ciklohexil-szulfaminsav, foszforsav és salétromsav. 15 Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy asszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően rezolválással a tiszta optikai izomerekre (d vagy 1 izomer) választhatók szét. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 20 hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, egy további aszimmetrikus szénatomot is tartalmaznak. E vegyületek eritro- és treo-izomerek formájában képződnek, amelyek rezolválással tiszta optikai izomerekre (d vagy 1 izomer) választhatók szét 25 Amennyiben egyebet nem közlünk, a leírásban és az igénypontokban az „(I) általános képletű vegyület" megjelölésen mind a tiszta izomereket, mind pedig az izomerek elegyeit értjük. 30 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen előnyös hatással rendelkezik az a-terc-butil-aminometü-4-hidroxi-3-metilszulfonilmetil-benzilalkohol, amelynek tengerimalac-légcsőgyűrű-preparátum spontán tónuscsökkentésében 35 meghatározott ED50 értéke 0,0051 meg/ml, míg tengerimalacok jobb pitvarának lüktetésszám-fokozásában meghatározott EDS0 értéke 8,28 mcg/ml. E két adat alapján az a-terc-butil-arninometil-4-hidroxi-3-metilszulfonilmetil-benzilalkohol abszolút sze- 40 lektivitási aránya 1620, ami 3340-szer kedvezőbb a d,l-izoproterenol azonos in vitro kísérletekben meghatározott abszolút szelektivitási arányánál (0,5). 45 Az (I) általános képletű vegyületeket az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állítjuk elő. A képletekben R, RÍ és R2 jelentése a fenti. Az eljárás első lépésében a megfelelő 4-hidroxi- 50 fenont formaldehid és sósav elegyével klórmetilezzük, majd a kapott terméket a megfelelő alkilszulfinsav nátrium- vagy magnéziumsójával reagáltatjuk. Az így előállított alkilszulfonilmetil-származékot brómozzuk, majd a kapott a-bróm-fenont 55 a megfelelő N-benzilaminnal reagáltatjuk. Az utóbbi lépésben képződött (II) általános képletű a-benzilaminofenont katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk át a megfelelő (I) általános képletű alkilszulfonilmetil-benzilalkohol -származékká. Kata- 60 lizátorként előnyösen csontszénre felvitt palládiumot alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyszergyártásban alkalmazott hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával orálisan vagy parenterá- 65 lisan beadható gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, kapszulákká, injiciálható készítményekké, aeroszolokká és hasonlókká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Megjegyezzük, hogy a példákban a céltermék hozama 50% körüli érték. 1. példa 260 ml 37%-os formaldehid és 1800 ml tömény sósavoldat elegyéhez körülbelül 45 C°-on 400 g píűdroxi-acetofenont adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 50 C°-on tartjuk, majd szűrjük, és a terméket vízzel mossuk. 154C°-on bomlás közben olvadó 3-klórmetil-4-hidroxi-acetofenont kapunk. 40 g 3-klórmetil-4-hidroxi-acetofenon, 26 g magnézium-metilszulfinát és 500 ml etanol elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. 206,5-208,5 C°-on olvadó 3-metilszulfonilmetil-4-hidroxi-acetofenont kapunk. 14,0 g 3-metilszulfonilmetil-4-hidroxi-acetofenon, 9,3 g káliumkarbonát, 7,8 rnl benzilklorid, katalitikus mennyiségű nátriumjodid, 250 ml aceton és 250 ml víz elegyét 16 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az acetont eltávolítjuk, majd a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot izopropilalkoholból kristályosítjuk. 94-97 C°-on olvadó kristályos 3-metilszulfonilmetil-4-benziloxiacetofenont kapunk. 7,7 g 3-metilszulfonilmetü-4-benziloxi-acetofenon és 2,15 g 2-pirrolidon 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 12,5 g pirrolidon-hidrotribromidot (PHT) adunk, és a reakcióelegyet 56 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradék állás közben kristályosodik. A kristályos anyagot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 143-144 C°-on olvadó a-bróm-3-metilszulfonilmetil-4-benziloxi-acetofenont kapunk. 100 g így kapott terméket 1 liter acetonitrilben oldunk, és az oldathoz 82 g N-benzil-N-terc-butilamint adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és éterrel hígítjuk. A kristályos N-benzil-N-terc-butilamin-hidrobromidot kiszűrjük, majd a szűrletet éteres sósavoldattal megsavanyítjuk, és a terméket éterrel kicsapjuk. a-(N-Benzil-N-terc-butilamino) -3-metilszulfonilmetil-4-benziloxi-acetofenon-hidrokloridot kapunk, op.: 152-154 C°. 20 g a-(N-benzil-N-terc-butilamino>3-metilszulfonilmetil-4-benziloxi ^acetofenon-hidroklorid, 10 g 5%-os palládium/csontszén katalizátor és 125 ml 2
