166919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-aminoalkoxi-1-izoindolinonok előállítására

3 166919 4 ben fizikai módszerekkel, például desztillációval, kristályosítással, kromatografálással, vagy kémiai módszerekkel, például sóképzéssel, a só kristályosításával, majd lúgos közegben való elbontásával tisztíthatók; ezekben a műveletekben a só anionjának nincs jelentősége, csak az fontos, hogy a só jól meghatározott és könnyen kristályosítható legyen. A találmány szerinti új vegyületeket savakkal savaddíciós sókká alakíthatjuk. A savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy az új vegyületeket alkalmas oldószerben savval reagáltatjuk; szerves oldószerként például alkoholokat, ketonokat, étereket vagy klórozott szénhidrogéneket használhatunk. A só az oldatból kiválik, adott esetben bepárlás után csapódik ki, és szűrőn való elválasztással vagy dekantálással különíthető el. A találmány szerinti új vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak; aritmiaellenes szerként nagyon hatásosak. In vitro vizsgálatokban az izolált házinyúlpitvar refrakter periódusának meghosszabbítására [G. S. Dawes, Brit. J. Pharmacol. 1, 90 (1964)] 1—10 mg/liter koncentrációban hatásosaknak mutatkoznak. Az in vivo kísérletekben házinyulakban akonitinnal előidézett kardiografiai rendellenességekkel szemben és kutyákban az ubainnial előidézett vetrikuláris taohiaritmiával szemben [B. R. Luochesi és munkatársai, J. Pharmacol. 132, 372 (1961) és Ann. N. Y. Aoad. Sei. 139, art. 3, 940 (1967)] intravénásán 0,1—10 mg/kg adagként beadva, hatásosaknak mutatkoznak. Ezenfelül toxicitásuk gyenge; egerekbe a DL50 (50% mortalitást előidéző mennyiség) periorálisan beadva 50 és 1000 mg/kg között, intravénásán beadva 10 és 100 mg/kg között van. Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar fenilcsoportot, Rí hidrogénatomot és R2 izopropilcsoportot képvisel. Emberi gyógykezelésre az új vegyületek mind bázis alakjában, mind farmakológiailag elfogadható, vagyis az alkalmazott adagban nem toxikus savaddíciós sóik alakjában használhatók. Farimakológiailag elfogadható savaddíciós sók például az ásványi savak sói, mint a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, és a szerves savak sói, például az acetátok, propionátok, szikcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, tartarátok, teofillinacetátok, szalicilátok, fenolftaleinátok, metilén-bisz-^-oxinaftoátok és a savak szubsztituált származékainak sói. A következő példák Sorlátozó jelleg nélkül szemléltetik a találmány gyakorlati alkalmazásának módját. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban fejezzük ki. 1. példa 3-(2-klór-etoxi)-2-fenil-l-izoindolinon 120 ml izopropilaminnal készült oldatát 24 óra hosszat 120°-on autoklávban melegítjük, majd lehűlése után 2ÖŐ ml víz és 16 ml 4N vizes nátriumkarbonát-oldat keverékébe öntjük. A kapott lúgos oldatot 250 ml dietiléterrel extraháljuk, a szerves oldatot 50 ml vízzel háromszor mossuk, majd 18 ml 4N nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, és az olajosan kivált terméket 100 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízmentes nátriumszulfáton szárítva, majd csökkentett nyomáson bepárolva 14.2 g terméket kapunk. Olvadáspontja 85°. Ezt a terméket 150 ml acetonban oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 11,3 ml 4,03N éteres hidrogénklorid-oldatot. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 10 ml acetonnal mosva és szárítva, 11.3 g 3-(2-izoporpilamino-etoxi)-2-fenil-l-izoindolinon-hidrogénkloridot kapunk. Olvadáspontja 184°. A 3-(24dár-etoxi)-2-fenil-l-izoindolimont úgy állíthatjuk elő, hogy 22,5 g 3-hidroxi-2-fenil-l-izoindolinont és 7,7 g glikolmonoklórhidrint 200 ml vízmentes toluolban 0,5 g p-toluolszulfonsav jelenlétében Dean-Stark készülékben visszafolyatás közben melegítünk. A melegítést a keletkezett víz azeotrop ledesztillálásának befejeződéséig folytatjuk. Ezután a lehűlt reakciókeveréket 50 ml 2N nátriumkarbonát-oldattal, majd kétszer 50 ml vízzel mossuk. A kapott szerves oldatot vízmenes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz 50 ml izopropilétert adva, az oldhatatlan terméket szűréssel elválasztva és 6 ml izopropiléterrel mosva és szárítva 20,1 g 3-(2-klóretoxi)-2-fenil-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 71°. 2, példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 18,9 g 3-(4-klór-butoxi)-2-fenil-l-izo~ indolinont és 51 ml izopropilamint használva, 16,8 g 3-(4-izopropilamino-butoxi)-2-fenil-l-izoindolinon-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 158°. A 86° olvadáspointú 3-(4-klór-butoxi)-2-fenil-1-izoindolinont az 1. példa szerint 22,5 g 3-hidroxi-2-fenil-l-izoindolinonból, 0,5 g p-toluolszulfonsavból és 11,9 g 4-klór-l-butanolból állíthatjuk elő. Kiindulási 3J

hidroxi-2-fenil-l-izoindolinon Dunet módszerével állítható elő (Bull. Soc. Chim. 1948, 1045). 3. példa 31,6 g 3-(5-klór-pentiloxi)-2-fenil-l-izoindolinon és 83 ml izopropilamin 50 ml toluollal készült oldatát autoklávban 48 óra hosszat 140°-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után 200 ml víz és 200 ml dietiléter keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 50 ml dietiléterrel kétszer mossuk, és az egyesített szerves oldatokat 25 ml vízzel ötször mossuk, majd 35 ml 4N sósavval háromszor extraháljuk. A savas kivonatokat egyesítve 45 ml ION nátriumkarbonát-oldattal közömbösítjük, a kivált olajat 80 ml metilénkloriddal háromszor 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2