166870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására

166070 1 8 R Reakciónál felhasznált oldószer Só Op. °c Ätkrist.felhasznált oldószer Kitermelés 3-n-butil etanol oxalát 124—126 víz 27% 3,5-di-CF3 víz/etanol elegy dihidroklorid 153—165 aceton/éter elegy 22% A kiindulási anyagokat az 1. példa 2. részében ismertetett eljárással állítjuk elő azzal a változtatással, hogy 3-metoxi-anilin helyett ekvivalens mennyiségű megfelelően helyettesített anilint alkalmazunk. A kapott (II) általános képlet szűkebb körét képező (X) általános képletű vegyületeket az alábbi táblázatban soroljuk fel. R Só °C Op. Átkristályosításnál felhasznált oldószer 3-n-butil 3,5-di-CF3 p -toluolszulfonát dihidroklorid 140—142 201—204 etilacetát metanol/éter elegy 4. példa 1,7 g 4-benzil-2-(3-metiltio-anilino)-metil-morfolin és 50 ml toluol oldatához 1 ml hexametilfosz- 30 forsavtriamidot és 1,5 ml klórhangyasavfenilésztert adunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a toluolt vákuumban ledesztilláljuk, az olajos maradékot éterben oldjuk és az éteres oldatot egymásután nát- 35 riumhidroxid-oldattal, vízzel, sósavval esővízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 2-(3-metiltioanilino)-metil-4-fenoxikarbonil-morfolint kapunk, melyet 20 ml dimetilszulfoxid- 40 ban oldunk és az oldatot nátriummetilszulfinilmetid-oldathoz adjuk (ez utóbbit szokásos módon 2,4 g nátriumhidridből és 50 ml dimetilszulfoxidból állítjuk elő). Ezután 1,8 ml vizet adunk hozzá, miközben az elegy hőmérséklete kb. 60 °C-ra emel- 45 kedik. Az oldatot 1 órán át keverjük, majd jegesvízbe öntjük és 3X100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrlethez éteres oxálsav-oldatot adunk. A kapott 2-(3-metiltio-anilino)- 50 -metil-morfolin-oxalát acetonos átkristályosítás után 114—115 °C-on olvad. Kitermelés: 24%. A fenti eljárást azzal árváltoztatással végezzük el, hogy 4-benzil-2-(3-metiltio-anilino)-metil-morfolin helyett ekvivalens mennyiségű 4-benzil-2-(3-klór- 55 -anilino)-metil-morfolint alkalmazunk. A kapott 2-(3-klór-anilino)-metil-morfolin-oxalát metanol-éter elegyből való átkristályosítás után 125—127 °C-on olvad. Kitermelés: 22%. A fenti eljárásnál felhasznált kiindulásijanya- 60 gokat az 1. példa 2. részében ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő, azzal a változtatással, hogy 3-metoxi-anilin helyett ekvivalens menynyiségű 3-metiltio-anilint és 3-klór-anilint alkalmazunk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: 65 4-benzil-2-(3-metil-tio-anilino)-metil-morfolin-p-toluolszulfonát, op.: 98—101 °C (etilacetátos átkristályosítás után); 4-benzil-2-(3-klór-anilino)-metil-morfolin-dihidroklorid (op.: 150—153 °C, metanol-éter elegyből való átkristályosítás után). A szabad bázisokat a fenti sókból szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. 5. példa 5,6 g 3-trifluormetil-anilin és 10 g 4-n-propil-2--p-toluolszulfonil-oximetil-morfolin elegyét nitrogén-atmoszférában 4 órán át 200 °C-on melegítjük. A kapott feketeszínű kátrányos anyagot lehűtjük, híg nátriumhidroxid-oldattal keverjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot szárítjuk, szűrjük és a szűrletet éteres sósavval elegyítjük. A ragacsos szilárd anyag aceton hozzáadásakor megszilárdul. A kapott 4-n-propil-2-(3-trifluormetil-anilino)-metil-morfolin-dihidroklorid etanol-éter elegyből való kristályosítás után 168—172 °C-on olvad. Kitermelés: 12%. A kiindulási anyagként felhasznált 4-n-propil-2-p-toluolszulfoniloxi-metil-morfolint a következőképpen állíthatjuk elő: 94,7 g allil-glicidil-étert keverés közben 98 g (137 ml) n-propilamin és 200 ml etanol oldatához adunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert és a n-propilamin feleslegét ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat ledesztilláljuk és a 79—85 °C (1 Hgmm forráspontú frakciót összegyűjtjük. A kapott termék az l-alliloxi-3-n-propilamino-2--propanol. 95,2 g l-alliloxi-3-n-propilamino-2-propanolnak 275 ml vízmentes metilénklorid és 80 ml trietilamin elegyével képezett oldatát —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és 42 ml klóracetilkloridnak 4