166870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására
Í6Ő87Ő 9 60 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben 2 óra alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre (18—20 °C) hagyjuk felmelegedni, és 18 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldatot 2X 100 ml 2 n sósavval, majd 5 100 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajos N-(3-alliloxi-2-hidroxipropil)-N-n-propil-a-klór-acetamidot (119,7 g) a további reakciókhoz tisztítás nélkül felhasználhatjuk. 10 119,7 g N-(3-alliloxi-2-hidroxipropil)-N-n-propü-a-klór-acetamid metanolos oldatát 13 g nátriumból és 900 ml metanolból készített nátriummetilát-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett for- 15 raljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 400 ml vizet adunk és a kapott elegyet 1X400 ml és 2X200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 20 a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajat ledesztilláljuk és a 123—125 °C/0,7 Hgmm forráspontú frakciót összegyűjtjük. 65,2 g 2-alliloximetil-4-n-propil-morfolin-5-ont kapunk. 65 g 2-alliloximetil-4-n-propil-morfolin-5-on és 25 100 ml vízmentes éter oldatát keverés közben lassan 17,5 g lítiumalumíhiumhidrid és 700 ml vízmentes éter szuszpenziójához adjuk. Az adagolást oly módon szabályozzuk, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban maradjon. Az adagolás befejezése után 30 a reakcióelegyet szobahőmérsékleten (18—20 °C) 18 órán át keverjük, majd óvatosan 90 ml vizet csepegtetünk hozzá a komplex és a fölös mennyiségű lítiumalumíniumhidrid megbontása céljából. Az éteres oldatot szűrjük és a szilárd anayagot 35 éterrel mossuk. A szűrletet a mosóvizekkel egyesítjük, majd nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az étert ledesztilláljuk. Az olajos maradék 2-alliloximetil-4-n- propil-morfolinból áll (f.p.: 80— 90 °C/1 Hgmm), melynek hidrogénoxalátja 125— 40 127 °C-on olvad. 59,7 g 2-alliloximetil-4-n-propil-morfolint 240 ml 20%-os sósavval 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldatot lehűtjük, jegesvízzel hígítjuk, nétríumhidroxiddal meglúgosít- 45 juk és 3X 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk; kiindulási anyagot kapunk vissza. A vizes fázist kis térfogatra bepároljuk, a kiváló sót leszűrjük és éterrel mossuk. A szűrletet 50 3X 100 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres extraktokat és mosóvizeket magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az étert lehajtjuk. Viszkózus olaj alakjában 16,7 g 2-hidroximetil-4-n-propil-morfolint kapunk, melynek hidrogénoxalátja me- 55 tanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 133—135 °G-on olvad. 16,2 g 2-hidroximetil-4-n-propil-morfolint 50 ml vízmentes piridinben oldunk, és keverés közben 21,4 g p-toluolszulfonilklorid és 50 ml vízmentes piridin oldatát csepegtet- 60 jük hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 20—25 °C-on keverjük. A piridint vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk és 3X 150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 10 az étert ledesztilláljuk. Olaj alakjában 30,6 g 4-n-propil-2-p-toluolszulfoniloximetil-morfolint kapunk. Op.: 172—173 °C, metanol-éter elegyből való átkristályosítás után. 6. példa 9 g 4-benzil-2-(N-acetil-3-metoxi-anilino)-metil-morfolin-oxalátnak 100 ml etanol és 10 ml víz elegyével képezett oldatát hidrogén-atmoszférában 0,5 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel abbamaradásáig rázatjuk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet hűtés közben állni hagyjuk. A kapott 2-(N-acetil-3-metoxi-anilino)-metil-morfolin-oxalát 175—176 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 78%. A kiindulási anyagként felhasznált^4-benzil-2--(N-acetil-3-metoxi-anilino)-metil-morfolin-oxalátot a következőképpen állíthatjuk elő: 13,4 g 4-benzil-2-(3-metoxi-anilino)-metil-morfolint (az 1. példa szerint előállított dihidroklorid-monohidrát sóból állítjuk elő) 25 ml ecetsavanhidridben 3 órán át 95—100 °C-on, melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük, 500 g jegesvízbe öntjük, majd nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és 2X250 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és éteres oxálsav-oldatot adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot (19,6 g) szűrjük és metanol-etilacetátelegyből átkristályosítjuk. A kapott 4-benzil-2-(N-acetil-3-metoxi-anilino)-metil-morfolin-oxalát 159— 160 °C-on olvad (bomlás). 7. példa 2 g 2-(N-acetil-3-metoxi-anilino)-metil-morfolin-oxalát és 25 ml tömény sósav elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük, 25 g jéggel hígítjuk, nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 2X 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és mintegy 25 ml-re bepároljuk. A maradékhoz éteres oxálsav-oldatot adunk. A kapott 2-(3-metoxi-anilino)-metil-morfolin-oxalát 156—157 °C-on olvad. A megfelelő maleát olvadáspontja 145—147 °C (bomlás). Kitermelés: 62%. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű morfolin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására mely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkanoil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vggy 1—5 szénatomos alkil-csoport; R3 jelentése halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport, metoxi-, metiltio- vagy trifluormetil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy trifluormetil-csoport) azzal jellemezve, hogy a) R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) álta 5
