166870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására

166Ő7Ö 5 tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában formulázhatjuk és a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszerei- 5 vei pl. tablettákat, kapszulákat, vizes vagy olajos oldatokat vagy szuszpenziókat, emulziókat, steril injiciálható vizes vagy olajos oldatokat vagy szuszpenziókat vagy hintőporokat állíthatunk elő. A gyógyászati készítmények az (I) általános kép- 10 létű morfolin-származékon vagy sóján kívül adott esetben egy vagy több ismert gyógyszert is tartalmazhatnak. E célra pl. neuroleptikus-szedatív szereket (pl. Chlorpromazint, Prochlorperazint, Trifluoperzint és Haloperidolt) más szedatív és 15 trankvilláns szereket (pl. Chlordiazepoxidot, Phenobarbitont és Amylobarbitont), /3-adrenerg blokkoló szereket (pl. Propranololt), a Parkinson-betegség kezelésére szolgáló szereket (pl. Benzhexolt), antidepresszív szereket (pl. Imipramint, Desipra- 20 mint, Amitriptylint, Nortriptylint), amfetamintípusú szereket és monoaminooxidázgátló szereket (pl. Phenelzinet-, és Mebanazine-t) alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket előnyösen orális 25 adagolásra alkalmas tabletták vagy kapszulák (hatóanyagtartalom 20—200 mg) vagy intravénás vagy intramuszkuláris adagolásra szolgáló injekciós készítmények (pl. 0,5—5 súly/súly% hatóanyagtartalmú steril vizes oldat) alakjában készít- 30 hetjük ki. A készítményeket melegvérűeken szedatív hatás elérése céljából orálisan napi 3—30 mg/kg hatóanyag, vagy intravénásán vagy intramuszkulárisan napi 0,5—5 mg/kg hatóanyag összmennyiség- 35 ben adagolhatjuk. A készítményeket naponta 2—4 alkalommal adhatjuk be. Humán gyógyászatban a napi dózis orális adagolás esetén 0,2—2,0 g, míg intravénás vagy intramuszkuláris adagolás mellett 40—400 mg. 40 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 45 1. példa 2,0 g 4-benzil-2-(3-metoxi-anilino)-metil-morfolin-dihidroklorid-monohidrát és 50 ml metanol oldatát hidrogén-atmoszférában 5%-os palládium- 50 szén katalizátor jelenlétében egy mól hidrogén felvételéig rázatjuk. Az oldatot leszűrjük, a metanolt ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk ós a kapott oldatot híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet 3x100 ml éterrel extrahál- 55 juk, majd az éteres oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az éteres oldathoz oxálsavat adunk. A kiváló kristályokat acetonból átkristályosítjuk. A kapott 2-(3metoxi-anilino)-metil-morfolin-oxalát 137 °C-on olvad. Kitermelés: 60 50%. A kiindulási anyagként felhasznált 4-benzil-2--(3-metoxi-anilino)-metil-morfolin-dihidroklorid-monohidrátot a következőképpen állíthatjuk elő: 12,5 g 3-metoxi-anilin és 18,6 g 4-benzil-2-p-to- 65 6 luolszulfoniloximetil-morfolin elegyét gőzfürdőn (95 °C) nitrogén-atmoszférában 24 órán át keverés közben melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és étert adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük és etilacetátból kristályosítjuk. A kapott 4-benzil-2-(3-metoxi-anilino)-metil-morfolin-p-toluolszulfonát 102—103 °C-on olvad. A p-toluolszulfonát-sót a következőképpen alakítjuk a megfelelő dihidrokloriddá: a sót híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a bázist 3x200 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük ós az éteres szűrletet éteres sósavval elegyítjük. A kiváló 4-benzil-2-(3-metoxi-anilino)-metil-morfolin-dihidroklorid-monohidrát metanol-etilacetát elegyből történő kristályosítás után 116—118 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 4-benzil-2--p-toluolszulfoniloxi-metil-morfolint a következőképpen állíthatjuk elő: 118,8 g 4-benzil-2-hidroximetil-morfolin és 250 ml vízmentes piridin oldatához 18—25 °C-on részletekben 120,2 g p-toluolszulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten mintegy 20 °C-on) keverjük, majd a piridint vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, az elegyet nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a terméket éterrel kiextraháljuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, az étert ledesztilláljuk és a szilárd maradékot ciklohexánból vagy petroléterből (f.p.: 60—80 °C) kristályosítjuk. A kapott 4-benzil-2-p-toluolszulfoniloxi-metil-morfolin 78—79 °C-on olvad. 2. példa Az 1. példa 1. részében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4-benzil-2-(3-metoxi-anilino)-metil-morfolin-dihidroklorid-monohidrát helyett ekvivalens mennyiségű 4-benzil-2-(3-trifiuormetil-anilino)-metil-monofolin-dihidroklorid-monohidrátot és oldószerként metanol helyett vizet alkalmazunk. A kapott 2-(3-trifluormetil-anilino)-metil-morfolin-oxalát metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 108—110 °C-on olvad. Kitermelés: 67%. A kiindulási anyagként felhasznált 4-benzil-2--(3-trifluormetil-anilino)-metil-morfolin-dihidroklorid-monohidrátot az 1. példa 2. részében ismertetett eljárással állítjuk elő azzal a változtatással, hogy 3-metoxi-anilin helyett 3-trifluormetil-anilint alkalmazunk. A kapott 4-benzil-2-(3-trifiuormetil-anilino)-metil-morfolin-dihidroklorid-monohidrát olvadáspontja metanol-etilacetát elegyből való átkristályosítás után 141 C°. 3. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4-benzil-2-(3-metoxi-anilino)-metil-morfolin-dihidroklorid helyett a megfelelő N-benzil-anilinometil-morfolin-sókat alkalmazzuk. A kapott, az (I) általános képlet szűkebb körét képező (IX) általános képletű vegyületeket az alábbi táblázatban tüntetjük fel. 3