166849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-amino-acilamido)-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
166849 27 28 Infravörös abszorpciós spektrum (kloroform): karbonil abszorpciós csúcsok 5,61, 5,80 és 5,98 ju-nál. Tozilátsó abszorpciós csúcs 6,29 ^-nál Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO d6 ): jelek az alábbi r értékeknél: 7,70 (s, 3H, p-toluolszulfonsavas só CH3 ), 6,61 (s, 3H, oldallánc NH3 ), 6,20 (ABq, 2H, Cs—H2), 4,94 (széles sáv, 1H, a—CB), 4,80 4,08 (q, 1H, C7 —H), 2,95—1,62 (m, 14H aromás hidrogén és amid NH), 0,32 (d, 1H, amid NH). Az előbb leírt módon készített amino deblokkolt p-toluolszulfonsavas sót dezészterezzük és megkapjuk az antibiotikus vegyületet. Ez úgy történik, hogy 1,5 g (2,2 mmól) amin deblokkolt p-toluolszulfonsavas só 10 ml száraz dimetilformamidban (szárítás molekulaszűrővel) készített oldatát jég—alkohol fürdőben lehűtjük. A hideg oldathoz 2 ml koncentrált sósavat adunk. 400 mg (6,1 mmól) cinkport adunk kis adagonként a hideg oldathoz, körülbelül 15 perc alatt. A reakciókeveréket hidegen tartva 30 percig kevertetjük, majd folyamatos keverés közben hagyjuk, hogy szobahőmérsékletűre felmelegedjen. Szobahőmérsékleten még további 1 óra hoszszat kevertetjük és megszűrjük. A szűr let pH-ját trietilaminnal 6,8 értékre állítjuk be, ekkor fehér kristályos csapadékként kiválik a 7-(D-fenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav, mint zwitterion bisz-dimetilformamaid szolvát. A terméket szűrjük, 10 ml hideg dimetilformamiddal majd 6 ml dietiléterrel mossuk. A kimosott terméket vákuumban megszárítva 800 mg (71%) anyagot kapunk. Analízis a C21 H 28 C1N 5 0 6 S • 2DMF képletre: Számított: C=49,07; H=5,49; N=14,63; Cl=6,9%; Talált: C=48,84; H=5,53; N=13,48; Cl=7,18%. Ultraibolya abszorpciós spektrum (acetonitril): maximum 265 m/t-nál s = 6000. Elektrometrikus titrálás (66% vizes DMF) pKa 4,55 és 7,2-nél. Magmágneses rezonancia spektroszkópia (D2 0/DC1): jelek az alábbi T-nál: 6,34 (2s, 6H, DMF—CH3 ), 6,33 (ABq, 2H, C2—H2 ), 4,85 (d, 1H, C6 —H), 4,64 (s,lH, a—CH), 4,27 (d, 1H, C7 —H), 2,41 (s, 5H, aromás H), 1,84 (s, 2H, DMF—CH). 20. példa 7-(D-3-hidroxifenilglicüamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav 2,9 g (11 mmól) N-(terc-Butiloxikarbonil)-D-3-hidroxifenilglicint 3,7 g (10 mmól) 7-amino-3--klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészterrel és 2,6 g (10,5 mmól) EEDQ-val reagáltatunk. A reakció végrehajtását és a termék izolálását a 18. példában leírt acilezési eljárás szerint végezzük. Éterrel való trituálás után 2,8 g (46%) 5 amorf szilárd terméket kapunk. Analízis a C27H27CIN4O9S képletre: Számított: C=52,39; H=4,40; N=9,05%; Talált: C=52,16; H=4,59; N=8,79%. 10 Ultraibolya abszorpciós spektrum (acetonitril): maximum 270 m/^-nál s = 17 200 Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13 ): jelek az alábbi r-nál: 16 8,59 (s, 9H, t—BOC), 6,50 (ABq, 2H, C2 —H 2 ), 5,06 (d, 1H, C6 —H), 4,66 (s, 1H, a—CH), 4,09 (m, 2H, C7 —H), 3,34—1,70 (m, 9H, aromás H és amid NH). Az előbbi termékből, a 7-[D-2-(terc-butiloxikarbamido)-2-(3-hidroxi)-fenilacetamido]-3--klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészterből 3,5 g-ot (5,6 mmól) etanolban hidrogénezünk előredukált 5% palládium/szén katalizátor jelenlétében, a 18. példában leírt dezészterezési eljárást követve. A kapott amorf anyagot hexándietiléter oldattal triturálva megkapjuk a kristályos 7- [D-2-(terc-butiloxikarbamido)-2-(3-hidroxi)-fenilacetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav terméket. Hozam 1,5 g (55%). 30 Ultraibolya abszorpciós spektrum (acetonitril): maximum 272 m/t-nál. s = 8280. Elektrometrikus titrálás (66% vizes DMF). pKa 4,5-nél Ebből a termékből 1,3 g-ot (2,7 mmól) 1,1 g 35 (5,9 mmól) p-toluolszulfonsavval reagáltatunk 28 ml acetonitrilben, a terc-butiloxikarbonil védőcsoport eltávolítása végett. Az eljárást a 22. példában leírt módszer szerint hajtjuk végre. A reakcióelegyből kikristályosodó terméket a 40 7- (D-3-hidroxif enilglicil-amido)-3-klór-3-cef em-4-karbonsavat megszűrjük és vákuumban megszárítjuk. A hozam 700 mg (64%). Analízis a Ci5 H 14 ClN 3 OgS • 1H2 0 képletre: 45 Számított: C=44,83; H=4,01; N= 10,46%; Talált: C=45,12; H=4,06; N= 10,31%. Ultraibolya abszorpciós spektrum (pH 6 puffer): maximum 268 m/t-nál s = 9750. 50 Magmágneses rezonancia spektroszkópia (D2 0/DC1): jelek az alábbi T értékeknél: 6,31 (ABq, 2H, C2 —H 2 ), 4,81 (d, 1H, C 6 —H), 4,52 (s, 1H, a—CH) 4,26 (d, 1H, C7 —H), 3,1—2,5 (m, 4H, aromás H) 21. példa 7-(D-4-klórfenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4--karbonsav A 18. példában leírt eljárásokat követve 850 mg (2,3 mmól) 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert 700 mg (2,5 mmól) N-terc-10 15 20 25 30 35 40 60 65 14
