166849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-amino-acilamido)-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
166849 29 30 -butiloxikarbonil D-4-klórfenilglicinnel és 567 mg (2,3 mmól) EEDQ-vel acilezünk, 1,2 g 7-[D-2~(terc-butiloxikarbamido)2-(4-klór-fenilacetamido)]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter keletkezése közben. A termék 1,2 g-ját (1,9 mmól) szobahőmérsékleten hidrogénezzük előredukált 5% palládium/ szén katalizátor jelenlétében, ekkor megtörténik a p-nitrobenzil észtercsoport eltávolítása és kristályos termékként 450 mg 7-[D-2-(terc-butiloxikarbamido)-2-(4-klórfenü-acetamido)]-3-klór-3--cefem-4-karbonsav keletkezik. A terméket kristályos alakban az amorf redukciós terméknek dietiléterrel való triturálása után kapjuk meg. Analízis a C2oH2 iCl 2 N 3 0 6 S képletre: Számított: C=47,82; H=4,21; N=8,36; Cl=14,11%; Talált: C=47,74; H=4,43; N=8,ll; Cl= 14,15%. Elektrometrikus titrálás (66% vizes DMF): pKa 4,4-nél; látszólagos molekulasúly = 508; számított molekulasúly = 502. A deészterezett termék 450 mg-ját (0,9 mmól) p-toluolszulfonsavval reagáltatjuk acetonitrilben, az előző példákban leírt eljárásokat követve, a terc-butiloxikarbonil védőcsoport eltávolítása végett, miközben 160 mg (44%) kristályos 7-(D-i4-klórfenil-glicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsavat kapunk zwitterionos formában. Anolízis a C^H^CljjNgOíS • 1 H2O képletre: Számított: C=42,86; H=3,59; N=9,99; Cl= 16,87%; Talált: C=43,07; H=3,63; N=9,69; Cl= 16,75%. Ultraibolya abszorpciós spektrum (pH 6 puffer): maximum 265 m^-nál e = 8100 és 2,25 m/^-nál e = 13 900. Elektrometrikus titrálás (66% vizes DMF) pKa 4,15-nél és 6,8-nál; látszólagos molekulasúly = 407, számított molekulasúly = 403. 22. példa 7-(D-4-hidroxifenüglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav. 2,9 g (11 mmól) N-(terc-butiloxikarbonil)D-4--hidroxifenilglicint 3,7 g (10 mmól) 7-amino-3--klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészterrel és 2,6 g (10,5 mmól) EEDQ-val reagáltatjuk száraz tetrahidr of uránban. A reakció végrehajtását és a termék izolálását a 18. példában leírt acilezési eljárás alapján végezzük. A terméket hideg dietiléterből kikristályosítva kapjuk meg: hozam 3,7 g (60%). A termék, a 7-[D-2-(terc-butiloxikarbamido)-2-(4-hidroxi)-fenilacetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter a következő tulajdonságokat mutatja: Analízis a C27H27N4O9SCI képletre: Számított: C=52,39; H=4,40; N=9,05%; Talált: C=52,12; H=4,26; N=8,91%. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO d6 ) jelek a következő Tértékeknél: 8,62 (s, 9H, t—BOC—CH3 ), 6,16 (ABq, 2H, C2—H 2 ), 4,81 (d, 1H, C 6 —H), 4,75 (d, 1H, a—CH), 4,53 (s, 2H, észter—CH2 ), 4,18 (q, 1H, C7 —H), 7,04 és 2,0 (2q, 8H, aromás H), 0,76 (d, 1H, C7 —NH) és 0,58 (s, 1H, p—OH). A termék 2,2 g-ját (3,5 mmól) etanolban hidrogénezzük előredukált 5% palládium/szén katalizátor jelenlétében a p-nitrobenzilcsoport eltávolítása végett. A 7-[D-2-(terc-butiloxikarbamido)-2-(4-hidroxi)-fenil-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav dezészterezett terméket kristályos anyagként dietiléter—hexán keverékéből kapjuk meg. Analízis a C2 oH 22 ClN 3 0 7 S képletre: Számított: C=49,64; H=4,58; N=8,08%; Talált: C=48,92; H=4,40; N=8,24%. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO d6 ) jelek az alábbi r-nál: 8,61 (s, 9H, t—BOC—CH3 ), 6.26 (ABq, 2H, C2 H 2 ), 4,89 (d, 1H, C6 —H), 4,78 (d, 1H, a—CH), 4,28 (q, 1H, C7 —H), 3,06 (q, 4H, aromás H) 1,20 (d, 1H, C7 — NH). A dezészterezett termékről eltávolítjuk a terc-BOC védőcsoportot oly módon, hogy a terméket acetonitrilben p-toluolszulfonsavval reagáltatjuk. A termék 1 g-jából 330 mg (40%) 7-(D-4-hidroxifenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4--karbonsav végterméket kapunk, amely a következő tulajdonságokat mutatja: Analízis a C15 H 14 CLN30gS • IH2O képletre: Számított: C=44,83; H=4,01; N= 10,46%; Talált: C=44,92; H=3,45; N= 10,63%. Elektromos titrálás 66%-os vizes DMF-ben 4,2-nél, 7,7-nél és 12,4-nél ad pKa értékeket. A látszólagos molekulasúly 384; a számított molekulasúly pedig 383, 8. Magmágneses rezonancia spektrum (Da O/DCI): jelek az alábbi T értékeknél: 6,32 (ABq, 2H, C2—H2 ), 4,84 (d, 1H, C6 —H) 4.27 (d, 1H, C7 —H), 2,79 (q, 4H, aromás H). 23. példa A 16. példában leírt acilezési eljárást és acilező reagenst alkalmazva, a következő vegyületeket készítjük a jelzett 3-halogénezett mag acilezésével: 7-(D-a-fenilglicilamido)-3-bróm-3-cefem-4--karbonsavat készítünk 7-amino-3-bróm-3-ce-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
