166847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
5 166847 6 -fenil-acetil-csoport; és ha m jelentése 1 és Y jelentése oxigénatom, akkor jellemző acilcsoport például fenoxil-acetil-, 3-hidroxi-fenoxi-acetil-, 4-klór-fenoxi-acetil-, 3,4-diklór-fenoxi-acetil-, 2-klór-fenoxi-acetil-, 4-metoxi-fenoxi-acetil-, 3--amino-fenoxi-acetil-, 4-karboxi-metil-fenoxi-acetil-, 4-amino-etil-fenoxi-acetil-, 2-etoxi-fenoxi-acetil-, 3,4-dimetil-fenoxi-acetil-, 4-izopropil-fenoxi-acetil-, 3-ciano-fenoxi-acetil- vagy 3-nitro-fenoxi-acetil-csoport; és ha m jelentése 1 és Y jelentése kénatom, jellemző tiofenoxi-acetil-csoport például tiofenoxi-acetil-, 2,6--diklór-tiofenoxi-acetil-, 4-ciano-tiofenoxi-acetil-, 4-klór-tiofenoxi-acetil-, 3-bróm-tiofenoxi-acetilvagy 3-amino-tiofenoxi-acetil-csoport. Ha R' c általános képletű helyettesített aril-alkil-csoport, jellemző acilcsoportok a hidroxilcsoporttal helyettesített aril-alkil-csoportok, mint amilyen az f képletű fenil-hidroxi-acetil-csoport és a helyettesített fenil-hidroxi-acetil-csoportok, például 4-metoxi-fenil-hidroxi-acetil-, 4-hidroxi-fenil-hidroxi-acetil-, 3-ciano-fenil-hidroxi-acetil-, 3-bróm-fenil-hidroxi-acetil-, 3-hidroxi-fenil-hidroxi-acetil-, 4-amino-fenil-hidroxi-acetil-, 3--nitro-fenil-hidroxi-acetil-, 4-fluoro-fenil-hidroxi-acetil-, 4-karboxi-fenil-hidroxi-acetü-, 4--karboxi-metil-fenil-hidroxi-acetil- vagy 4-amino-metil-f enil-hidroxi-acetil-csoport; vagy pedig g vagy h általános képletű csoportok. Ha R' jelentése R"/ -CH 2 - általános képletű heteroaril-metil-csoport, akkor jellemző a általános képletű csoport például 2-tienil-acetil-, 3-tienil-acetil-, 2-furil-acetil-, i képletű oxazil-acetil-csoport, j képletű 2-tiazil-acetil-csoport vagy k képletű 1-terazil-acetil-csoport. A fent meghatározott cefalosporin-vegyületek számos szintetikus eljárással előállíthatók. A kiindulási anyag minden esetben 3-exometilén-cefam-4-karbonsav-észter. E kiindulási anyag előállítása céljából 7-acil-amido-cefalosporánsavat kéntartalmú nukleofil vegyülettel reagáltatjuk ismert módszerek segítségével; a reakcióban a cefalosporánsav acetoxicsoportjának nukleofil helyettesítése következik be és 7-acil-amido-3--tioszubsztituált metil-3-cefem-karbonsav képződik. A 3-tioszubsztituált cefem-terméket ezután hidrogéngázzal, Raney-nikkel vagy cink/ hangyasav és dimetil-formamid jelenlétében redukálva 3-exometilén-cefamsav jön létre. Például 7-fenil-acetamido-cefalosporánsavat kálium-etil-xantáttal reagáltatva 7-fenil-acetamido-3-etoxi-tiono-karbonil-tiometil-3-cefem-4-karbonsav képződik, melyet cink/hangyasavval dimetil-f ormaid jelenlétében redukálva IV képletű 7-fenil-acetamido-3-exometilén-cefam-4-karbonsavat kapunk. Hasonlóan állítható elő az V képletű 7-amino-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-mag 7-acil-amido-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-észtert foszfor-pentakloriddal piridin jelenlétében reagáltatva, amikor is közbenső imino-klorid képződik. Az imino-kloridot hűtés közben metanollal reagáltatva imino-éter keletkezik. Az iminoéter könnyen hidrolizálható 7-amino-3-eximetilén-cefam-4-karbonsav-észterré. Ezután az észtercsoportot eltávolítva 7-amino-3-exometilén-cefam-4-karbonsav jön létre. A találmány szerint akár 7-acü-amido-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-észtert, akár 7-amino-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-észtert ózonnal reagáltatva közbenső ozonid-terméket kapunk, melynek elbontása útján megfelelő 3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert kapunk a 2. reakcióvázlat szerint. A 7-amino-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert (2) acilezve 7-acil-amido-3-hidroxi~3-cefem-4-karbonsav-észtert (1) állítunk elő. A 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert (2) acilezve a találmány szerinti 7-acil-amido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert (1) állítjuk elő. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol az a általános képletű csoport ózonnal reagálni képes acilcsoportot jelent, 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észter acilezésével állítjuk elő. Például ha az I általános képletben R' szén-szén kettőskötést tartalmaz, mint az alkenilcsoportokban, vagy oxidálható kénatomot tartalmaz, mint a tioféngyűrűben, oxidálható acilcsoportokkal rendelkező ilyen vegyületek legjobban a 7-amino-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észter acilezése útján állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást 3-hidroxi-cefem-észterek előállítására használjuk. E módszer szerint II általános képletű 3-exometilén-cefam-észtert ózonnal reagáltatva közbenső ozonidot kapunk, melynek elbontása III általános képletű 3-hidroxi-3-cefem-észterhez vezet; a III általános képletben R2 karbonsavat védő észterképző csoport, R3 hidrogénatom, 2—7 szénatomszámú alkanoil-, ciano-acetil-, halogén-acetil-, 5'-helyzetben védett amino-5'-karboxi-valeril-csoport vagy b általános képletű acilcsoport, ahol R" fenil-, vagy halogénatommal, hidroxil-, nitro-, amino-, ciano-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroximetil-, amino-metil-, karboxil- vagy karboxi-metil-csoporttal helyettesített f enilcsoport; vagy cí általános képletű aril-alkanoil-csoport, ahol R" a fentiekben megadott jelentésű, Y oxigén- vagy kénatom és m 0 vagy 1; vagy e általános képletű helyettesített aril-alkanoil-csoport, ahol R" a fentiekben megadott jelentésű és Q hidroxil- vagy védett hidroxil-csoport. A 7-amino-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-észter vagy a II általános képletű 7-acil-amido-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-észter ozonolízisét úgy hajtjuk végre, hogy a 3-exometilén-cefam-észter oldatán ózont vezetünk át közömbös oldószerben, —80 és 0 °C közötti hőmérsékleten. Az exometilén-kettőskötés az ózonnal reagálva in situ közbenső ozonid képződik, melyet a következőkben leírtak szerint elbontva III általános képletű 3-hidroxi-3-cefem-észtert állítunk elő. Bár a 3-exometilén-cefalosporinokat az ózon szulfoxidokká oxidálhatja, a módszerben alkal-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
