166847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

166847 7 8 mázott körülmények között elsősorban az exokettőskötés reagál az ózonnal ozonidot képezve. A szulfoxid-képződés túloxidálás következtében fordul elő. Míg az exo-kettőskötés gyorsan reagál az ózonnal, addig a dihidro-tiazin-gyűrű kénatomja csak sokkal lassabban oxidálódik. Mégis létrejöhetnek a VI és VII általános képletű túloxidálási termékek az ozonolízis folyamán. Özongázt a szintetikus és analitikai kémiai munkában szokásosan használt típusú ózon-generátorral állítunk elő oxigénből elektromos kisülés hatására. Ilyen ozonizátort állít elő a Welsback Corporation. Az ózont oxigénáramban fejlesztjük, melyet azután közvetlenül bebocsátunk a reakcióedénybe. Az oxigénáramban az ózon százalékos mennyisége kívánság szerint változtatható, például úgy, hogy változtatjuk az ozonizátoron átvezetett oxigéngáz áramlási sebességét, vagy az elektromos kisülések intenzitását változtatjuk. Az oxigénáram százalékos ózontartalmát jodometriásan határozhatjuk meg, nátrium-tioszulfáttal titrálva a standard kálium-jodid-oldatból ózon hatására felszabadult jód mennyiségét. Az oxigénáram ózontartalma nem kritikus, mégis a találmány szerinti ozonolízis végrehajtásánál a reakcióelegybe áramló ózonmennyiség megbecsülése lehetővé teszi a reakcióidő meghatározását és ezzel a túloxidálási termékek képződésének a csökkentését, Az ozonolízis lefolyása kromatográfiásan is követhető. Például a reakcióelegyből mintát veszünk, az ozonidot elbontjuk és a nem reagált kiindulási anyag és a mintában jelenlevő 3-hidroxi-3-cefem-termék mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy a mintából készült rétegkromatogramot összehasonlítjuk ismert mennyiségű kiindulási anyag és 3-hidroxi-3-cefem-vegyület kr omatogram j ával. A találmány szerinti ozonolízisnél olyan közömbös oldószereket használunk, melyekben a 3-exometilén-cefam-észterek legalább részlegesen oldódnak és amelyek a leírt körülmények között ózonnal nem reagálnak. Szokásosan használt szerves oldószerek, mint metanol, etanol-, etil-acetát, metil-acetát és metilén-klorid kielégítőek. A kiindulási anyag koncentrációja a közömbös oldószerben nem kritikus, így előnyösen a teljes oldódáshoz elegendő oldószertérfogatot használunk. Az ozonolízis előnyben részesített hőmérsékletét —80 és —50 °C között választjuk meg. Ha a leírt valamelyik módszer alapján az ozonidképződést befejezettnek nyilvánítjuk, a reakcióelegyben jelenlevő ózonfelesleget nitrogénvagy , oxigéngáz átbuborékoltatásával az elegyből kiűzzük. A fölösleges ózon eltávolítása után az ozonid elbontása céljából a reakcióelegyhez enyhe redukálószert, például nátrium-biszulfitot, kéndioxidot vagy trimetil-foszfitot adunk és így 3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert állítunk elő. Az elbontáshoz a redukálószert feleslegben alkalmazzuk és a reakcióelegyet —80 és 0 °C között addig keverjük, amíg a reakcióelegy Kikeményítő próbája negatív lesz. A közbenső ozonid elbontásához előnyben részesített reagens a kén-dioxid-gáz. Ez a reagens azért előnyös, mert a soron következő feldolgozás alatt teljesen elpárolog a reakcióelegyből és így nem nehezíti meg a reakciótermék kinyerését. Bár a találmány szerinti eljárásban oxidálószerként ózont használunk, a szakemberek előtt ismeretes, hogy más oxidálószerek, mint permanganátok, perjodátok és peroxidok, melyek a szén-szén kettőskötés ismert oxidálószerei, szintén használhatók 3-hidroxi-3-cefem-észterek előállításában. A 7-acil-amido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észterek kinyerése céljából először a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a terméket a maradékból kivonjuk. Űgy is eljárhatunk azonban, hogy az acilezett 3-hidroxi-3-cefem-észterek kinyerése céljából a szerves folyékony fázist az oldhatatlan résztől elválasztjuk és mosás és szárítás után a szerves réteget bepárolva 3-hidroxi-észtert kapunk. A 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsavészter legjobban sóformában, például hidroklorid vagy hidrobromid formájában izolálható. Ha 7-amino-3-exometilén-4-karbonsav-észtert (II általános képlet, R3 = H) ozonozunk, célszerűen a 7-amino-3-exometilén-4-karbonsav sóját, például hidroklorid ját vagy p-toluolszulfonátját használjuk. Az ozonolízisnek a találmány szerint előnyben részesített kivitelezésénél 7-fenoxi-acetamido-3--metilén-cefam-4-karbonsav-p-metoxi-benzil-észtert etil-acetátban oldva ózonnal reagáltatunk —78 °C körüli hőmérsékleten. A feles ózont oxigén átvezetésével hajtjuk ki a hideg oldatból. Az ozonid elbontásához feles mennyiségű nátrium-biszulfitot adunk a reakcióelegyhez és azt 0 °C-on keverjük. A szerves réteget dekantáljuk a fel nem oldódott anyagról, majd mosás, szárítás és bepárlás után 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. Egy másik előnyben részesített kivitelezésnél 7-amino-3-metüén-cefam-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrokloridot metanolban oldunk fel és az ózont körülbelül —78 °C hőmérsékleten buborékoltatjuk át az oldaton. Az ózonfelesleget nitrogéngázzal űzzük ki az elegyből és az ozonidot kén-dioxid-gáz átvezetésével bontjuk el. A reakcióelegyet szárazra párolva 7-amino-3--hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrokloridot kapunk. Az ozonolízis előnyben részesített kiindulási anyagai a 7-amino-3-exometilén-cefam-észterek hidroklorid-sói (II általános képlet, R3 = H). Ezen 7-amino-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-észterek jellemző képviselői: a 7-amino-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter, a 7-amino-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter, a 7-amino-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter és a 7-amino-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4