166840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikumok előállítására

166840 17 18 pott vizes oldatot térfogatának megfelelő menynyiségű etilacetáttal kétszer extraháljuk, a vizes fázist ezután kidobjuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A száraz desztillációs maradékot meleg etiléterben oldjuk. Az oldatot egy éjszakán át hidegen tartjuk, amikor az A 28695A antibiotikum kikristályosodik. A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és szártíjuk, amikor 4,5 g, 97—99 °C olvadáspontú terméket kapunk. 6. példa Az A 28695B-szabad sav előállítása 25 ml dioxánban 100 mg A 28695B nátriumsó és káliumsó keveréket oldunk, Az oldathoz 20 ml vizet adunk és pH-ját sósavval 4,0-re állítjuk be. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk a dioxánt. A visszamaradó vizes oldatot azonos térfogatú etilacetáttal extraháljuk, az elkülönített vizes fázist kidobjuk. Az etilacetátos extraktumot desztilláljuk, a desztillációs maradékként kapott száraz terméket a lehető legkevesebb meleg etiléterben oldjuk. Az oldatot hidegen tartva kikristályosodik az A 28695B. A kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, így 87 mg, 122—124 °C hőmérsékleten olvadó terméket kapunk. Az A 28695A és az A 28695B a szerves savakhoz hasonlóan sókat képez. Élettani szempontból elfogadható sókat állíthatunk elő, ha a találmány szerinti eljárással előállított antibiotikumokat alkálifémhidroxiddal, például litiumhidroxiddal, nátrium- vagy káliumhidroxiddal, alkálifém-karbonáttal vagy alkálifém-bikarbonáttal, például litiumkarbonáttal vagy nátrium-bikarbonáttal, alkáliföldfémhidroxiddal és karbonáttal, például kalciumhidroxiddal vagy magnéziumkarbonáttal, vagy más ezekhez hasonló szervetlen bázisokkal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított antibiotikumokat szerves bázisokkal reagáltatva is előállíthatunk élettani szempontból elfogadható sókat. Ilyen bázisok például a primer, szekunder és tercier 1—4 szénatomos alkil- és kisszénatomszámú hidroxilalkilaminok, például az etilamin, izopropilamin, dietilamin, metü-n-butilamin, etanolamin és dietanolamin. Az A 28695A és az A28695B ammóniumsóját ammóniával vagy ammónium-hidroxiddal állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított antibiotikumok sóit a kationos sók előállításakor szokásos- eljárások szerint állítjuk elő. Például, az antibiotikum-savat előnyös oldószerben oldjuk és a bázis vizes vagy szerves oldószerrel készült oldatát adjuk az antibiotikum oldatához. Az antibiotikum sóját szűréssel és ismételt kristályosítással, vagy az oldószer desztillációival való eltávolítását követő kristályosítással különítjük el. A következő példákban az A 28695A és A 28695B sóinak előállítását szemléltetjük. 7. példa Az A 28695A nátriumsójának előállítása Az 5. példa szerinti eljárással előállított A 28695A-sav 200 mg-ját 10 ml acetonban oldjuk. Az oldathoz keverés közben 5 ml vizet adunk és pH-ját In nátriumhidroxid oldattal 9,0-re állítjuk be. Ezután nitrogénáram alá helyezzük az oldatot, így lassan elpárologtatva az acetont. A kivált csapadékot elkülönítjük és a lehető legkevesebb dietiléterben oldjuk. Az oldat térfogatát desztillációval kissé csökkentjük és egy éjszakát át 5 °C hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk, amikor 33 mg, 159—160 °C olvadáspontú A 28695A-nátriumsót kapunk. 8. példa Az A 28695A ammóniumsójának előállítása Az 5. példa szerinti eljárással előállított A 28695A-sav 200 mg-ját 10 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 5 ml vizet adunk. Az oldat pH-ját tömény ammóniumhidroxiddal 9,0-re állítjuk be. Ezután hidrogénáram alá helyezzük az oldatot, így lassan elpárologtatjuk az acetont. Az aceton elpárolgásakor egy nem kristályos csapadék keletkezik. Azonos térfogatú dietiléterrel extraháljuk a szuszpenziót, az éteres oldatot nitrogénáram alatt töményítjük. A tömény oldatot egy éjszakán át 5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. 124—125 °C olvadáspontú, 120 mg súlyú terméket kapunk. 9. példa Az A 28695B nátriumsójának előállítása A 6. példában ismertetett eljárással előállított A 28695B-sav 200 mg-ját 10 ml acetonban oldjuk és keverés közben, lassan 5 ml vizet adunk az oldathoz. Az oldat pH-ját ezután 1 n nátriumhidroxiddal 9,0-re állítjuk be, majd nitrogénáram alatt lassan elpárologtatjuk az acetont. Amikor az aceton elpárolgott, az oldatból kristályos csapadék válik ki. Egy éjszakán át 5 °C hőmérsékleten hagyjuk állni a szuszpenziót; ezen idő alatt a kristályosodási folyamat befejeződik. Szűréssel elkülönítjük a terméket és szárítjuk, így 150 mg, 161—162 °C olvadáspontú kristályos A 28695B-nátriumsót kapunk. 10. példa Az A 28695B ammóniumsójának előállítása A 6. példában ismertetett eljárással előállított A 28695B-sav 200 mg-ját 10 ml acetonban oldjuk és keverés közben, lassan 5 ml vizet adunk az oldathoz. Az oldat pH-ját ezután tömény am-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9