166834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenoxialkil kvaterner ammóniumvegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

15 27. példa. A 26. példa szerint eljárva, az 1. példában felhasznált [2-(4-amino-2,6-dibrómfenoxi)-etil]-dimetil-(2-metil-allil)-ammóniumkloridot alkal- 5 mázzuk vizsgálati vegyületként. A vizsgálatok során 3—3 kutyából álló két kísérleti csoportnak ouabain infúziót követően intravénásán 1—2 mg/kg anti-arritmiás dózist adtunk be. Mindegyik állat esetében az arritmia megszűnése volt io tapasztalható, a normál szinusz-ritmus periódusaként 12,7—26,5 percet regisztráltunk az 1, illetőleg 2 mg/testsúly kg dózisok mellett. 28. példa. [2-(4-amino-2,6-dibrómf enoxi)-etil] -dimetil-(2--metil-allil)-ammóniumkloridot alkalmaztunk nhexán és epinefrin által előidézett arritmia ese- 20 tében. A vizsgálatok során az állatokat 30 mg pentobarbital-nátrium/kg dózissal érzéstelenítettük. Átmeneti arritmiát Garb és Chenowith, (J. Pharmacol, Exp. Ther. 94; 12 /1948/) módszerének módosításával idéztünk elő, amikor 0,04 ml 25 n-hexánt intra-tracheális injekcióként alkalmaztunk. Ezt követően 15 másodperc elteltével intravénásán 10 mikrogramm/kg dózisban 1-epinefrin-bitartarátot adtunk be. Az eljárás során 10 másodpercig tartó átmeneti arritmia 30 idézhető elő. A vizsgált vegyület védőhatását az elektrokardiogrammos és vérnyomás vizsgálatok segítségével ellenőriztük ismételt n-hexán és epinefrin dózisok beadása után. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti kvaterner ammónium 35 vegyületek az arritmiával szemben kiváló védőhatást fejtettek ki 1 mg/kg dózist alkalmazva intravénásán; az arritmiás hatás mintegy egy óráig volt fenntartható. Ugyanazon vegyületet 2 mg/kg dózisban adva, a védőhatás több mint 40 két óráig tartott. Előbbiek szerint eljárva az ismert arritmiás vegyületből kinidinszulfátból 5—10 mg/testsúly kg dózist kellett alkalmazni ahhoz, hogy fentiekhez hasonló anti-arritmiás hatást kapjunk. 45 A Bacaner (Am. J. Cardiology, 21, 504 /1968/) módszeréhez hasonló eljárást alkalmazva [2-(4--amino-2,6-dibrómf enoxi)~e til] -dimetil-(2-metilallil)-ammóniumkloridot intravénásán adtunk be elektromosan kezelt kutyáknak, s azt tapasztal- 50 tuk, hogy ezt követően az elektromosan előidézett ventrikuláris fibrilláció küszöbértéke jelentékenyen megnövekedett. 29. példa. Harris módszere szerint (Circulation 1, 1318 /1950/) szívkoszorúér elzáródást idéztünk elő kutyáknál. Ezt követően az állatoknak 18—24 60 órán keresztül penicillin-sztreptomicin készítményt adunk be. Az állatok érzéstelenítésére és nyugtatására 3 mg/kg morfinszulfátot adunk. A [2-(4-amino-2,6-dibrómf enoxi)-etil] -dimetil-(2-metü-allil)-ammóniumklorid beadása előtt és 65 16 után elektrokardiogrammos vizsgálatot végzünk. Az abnormális verések percenkénti számát az összes percenkénti veréshez viszonyítva százalékban adjuk meg. A művelethez a vizsgálati anyagot intravénás infúzió formájában 1, 2, 2 és 2 mg/kg dózisban 10—15 perces időközökben adjuk be. Az első infúziót követően a szívverés jelentékeny lassulása, valamint az abnormális verések százalékos arányának csökkenése figyelhető meg. Az utolsó infúziót követően a szívverés a 160/perc értékről 90—100/perc értékre csökken. Az abnormális verés aránya 100%-ról 60% alá csökken, és az utolsó infúziót követő 10 perc után eléri a 0% értékét, azaz a szívverés 100%-ban normális lesz. A vizsgálati anyag beadása után 2 órán keresztül az alacsony szívverés és az abnormális verések alacsony százaléka fennmarad. Ezt követően a kísérletet befejezettnek tekinthetjük. Fentiek szerint eljárva ugyanezt a vegyületet 1, 2, 4 mg/kg dózissal 40 perces időszakon keresztül adjuk be. Az infúzió beadása előtt az abnormális verések száma 100%, az utolsó infúziót követő 8 percen belül a normális szinuszritmus megjelenése észlelhető. Az utolsó adag beadása után még 2,5 órán át az abnormális verések száma 0 értéken marad, esetleges időnkénti csekély arritmiával (2—5% abnormális szívverés). 215 perc eltelte után végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy jelentős anti-arritmiás hatás észlelhető. Fentiek szerint eljárva [2-(4-amino-2,6-dibrómf enoxi)-etil]-dimetil-(2-metil-allil)-ammóniumkloridot adunk orálisan zselatin kapszulában. A vizsgálati vegyületet 30—50 mg/kg dózisban adjuk 150 perces időtartam alatt. Az abnormális szívverések csökkenése 10 perccel az első dózis beadása után észlelhető, a második és harmadik adag további és még kifejezettebb anti-arritmiás hatást mutat. 25 perccel az utolsó adag beadása után az elektrokardiogram 10%nál kisebb mennyiségű abnormális szívverést mutat esetenkénti arritmiás periódusokkal. Az anti-arritmiás hatást 140 perccel az utolsó adag beadása után észlelni lehet. 30. példa. [2-(4-amino-2,6-dibrómfenoxi)-etil]-dimetü-(allil)-ammóniumbromidot intravénásán és orálisan egereknek adunk be. Ezt követően az állatokat elpusztítjuk és a szív-szövetekben megállapítjuk a vizsgált vegyület koncentrációját. Az intravénásán 6 mg/kg dózisban beadott adag után a vegyület vérszintje 10 másodperccel az injekció beadása után 27 /^g/ml, 3 perccel azt követően pedig 2,1 /tg/ml volt. A szív-szövetek vizsgálata azt mutatja, hogy 10 perccel az injekció beadása után a vizsgált vegyület 5,5 /j.g/ml mennyiségben található a szövetekben. Előzőekhez hasonlóan megismételjük a vizsgálatot 6 mg/kg orális dózist alkalmazva: 30 perccel a bevitel után a vérben és a szív-szövetben a vizsgált anyag koncentrációja 1,1—5,1 jug/nú vagyg. 8