166834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenoxialkil kvaterner ammóniumvegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 166834 18 Fentiek szerint végezzük a [2-(4-amino-2,6--dibrómfenoxi)-etil]-dimetil-(2-metil-allil)-ammóniumklorid vizsgálatát; a művelethez patkányokat és orális adagolást alkalmazunk. A vizsgálat eredményeként a vérben és a szív-szövetben a kísérleti anyag jelentős koncentrációban mérhető. 31. példa. [2-(4-amino-2,6-dibrómfenoxi)-etil]-dimetil-(2-metil-allil)-ammóniumklorid vizes oldatát adjuk orálisan hím és nőstény Sprague-Dawley patkányoknak, továbbá hím és nőstény Cox törzsű svájci egereknek. A vegyületet változó mennyiségben, egy dózisban adjuk, majd a toxicitás ellenőrzésére a beadást követően 24 óráig figyeljük az állatokat. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a kvaterner ammónium-vegyület LD50 értéke hím patkányok esetében 758 mg/kg, nőstény patkányok esetében 725 mg/kg, hím egerek esetében 560 mg/kg, nőstény egerek esetében 550 mg/kg. 32. példa. 35 g [2-(4-amino-2,6-dibrómfenoxi)-etil]-dimetil-(2-metil-allil)-ammóniumbromidot oldunk fel 2 liter steril fiziológiás sóoldatban. Az oldatot leszűrjük és 10 ml-es fecskendőbe töltjük, amelyből 0,5 ml-es adagokban végezhetjük a beadást. A fecskendőket sterilen csomagoljuk, a parenterális adagokat 8,75 mg-os dózisban, összesen 175 mg-os mennyiségben adjuk be. Fentiekhez hasonlóan, további parenterális készítményt állíthatunk elő; 25 g [2-(4-amino-2,6-dibrórnfenoxi)-etil]-(etil)-metil-(allil)-ammónium-metánszulfonátot 1,5 liter Ringer injekcióban oldunk; 40 g l-[2-(4-amino-2,6-dijódfenoxi)etil]-(2-metil-allil)-3,4-dimetil-pirrolidinium-bromid-hidrobromidot steril desztillált vízben oldunk; 10 g [3-(4-dietilamino-2,6-diklórfenoxi)-propil]-dimetil-(2-propinil)-ammóniumkloridot egy liter dextróz injekcióban oldunk. 33. példa. 100 rész [3-(4-amino-2,6-diklórfenoxi)-propil]-dibutil-(3-butinil)-ammónium-metánszulfonátot és 35 rész laktózt 751 rész keményítővel keverünk össze. A keveréket zselatin kapszulába töltjük, az egyes kapszulák 0,4 g-os dózisban tartalmazzák a hatóanyagot. 34. példa. 50 rész [2-(4-amino-2,6-dibrómf enoxi)-etil] --dimetil-(2-metil-allil)-ammóniumkloridot, 100 rész laktózt, 3,5 rész magnéziumsztearátot, 170 rész keményítőt, 50 rész mikrokristályos cellulózt, 1 rész polioxietilén-szorbitán-monooleát felületaktív diszpergálószert és 0,4 rész engedélyezett színezéket granulálunk, majd ebből tablettát készítünk. A tabletták súlya 0,287 g és egyszeri orális alkalmazáshoz elegendő hatóanyagot tartalmaznak. Ezt a mennyiséget az anti-arritmiás hatás fenntartásának biztosítására alkalmazzuk, az arritmia ismételt előfordulásának kiküszöbölésére, valamint kardiális arritmia veszélyével járó fizikai vagy kémiai állapot megelőzésére. A tablettákból naponta egy vagy két darabot adunk be, (a tabletták 50 mg aktív antiarritmiás anyagot tartalmaznak). Szabadalmi igénypontok Eljárás I általános képletű kvaterner ammónium-vegyületek előállítására — ahol Y jelentése amino-, rövidszénláncú alkilamino- vagy di-(rövidszénláncú)alkilamino-csoport; R1 és R 2 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, R1 és R 2 egymástól függetlenül 4—6 szénatomos alifás szénhidrogén-csoport, amely adott esetben egy vagy két rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált, az R1 és R 2 szubsztituens a kvaterner nitrogénnel együtt egy 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrűt képezhet; R3 jelentése rövidszénláncú alkenil-, fenacil-, mono-, di- vagy tri-halogénfenacil-, rövidszénláncú alkinil-, szubsztituált-(rövidszénláncú)-alkil-, szubsztituált-(rövidszénláncú)-alkenilvagy szubsztituált-(rövidszénláncú)-alkinil-csoport — ahol halogénatom, fenil-, halogén-fenil-, dihalogén-fenil, trihalogén-fenil-, ciano-, hidroxi-, karbalkoxi- és oxo-csoport szerepelhet szubsztituensként; az R1, R 2 és R 3 a nitrogénatommal együtt kinuklidincsoportot j elenthet; X1 és X2 jelentése halogénatom; A~ egy gyógyászatilag alkalmas anion sztöchiometrikus mennyiségét jelenti; n jelentése 2, 3 vagy 4; HX egy gyógyászatilag elfogadható sav sztöchiometrikus mennyiségét jelenti; m jelentése 0 vagy 1; azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű tercier amin-vegyületet valamely III általános képletű szubsztituált szerves alkilezőszerrel — ahol az R', R", R'", R"" egyike olyan IV általános képletű szubsztitulált fenoxialkil-csoportot jelent, ahol X1, X 2 , Y és n jelen-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
