166834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenoxialkil kvaterner ammóniumvegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

166834 13 reakciókeveréket hűtjük és szűrjük. A kapott 1--[2-(4-amino-2,6-dibrómf enoxi)-etil] -1-allil-pirrolidinium-bromid-hidrobromid-só olvadáspontja: 211—213 °C. Kitermelés: 58%. 22. példa. A 21. példában leírtak szerint eljárva l-[2-(4--amino-2,6-dibrómfenoxi)-etil]-l-allil-piperidinium-bromidhidrobromid-sóját (op.: 207—209 °C) oly módon állítjuk elő, hogy 17 g 3,5-dibrom-ß-piperidino-p-ienetidint és 5,75 g allilbromidot 50 ml acetonitrilben reagáltatunk. Kitermelés: 34,5%. 23. példa. 16,8 g 3,5-dibróm-/?-hexametilénimino-p-fenetidint és 5,47 g allil-bromidot 70 ml acetonitrilben oldunk. A reakcióelegy hőmérsékletét 2 óra alatt 60 °C-ra emeljük fel, majd hűtjük, szűrjük; a kapott [2-(4-amino-2,6-dibrómfenoxi)-etil] -1-allil-hexahidro-azepinium-bromidot acetonitrillel mossuk és szárítjuk. A tisztított termék olvadáspontja 177—179 °C. Kitermelés: 76,6%. 24. példa. A 20. példában leírtak szerint eljárva /?-3,5--tribróm-p-fenetidint és 3-pikolint reagáltatunk. Ily módon l-[2-(4-amino-2,6-dibrómfenoxi)-etil]-3-pikolinium-bromidot kapunk. Olvadáspont: 218—220 °C. 25. példa. A 17. példa szerint eljárva 3,5-dibróm-4'-(4--dimetilamino-butoxi)-anilint allilbromiddal reagáltatva [4-(4-amino-2,6-dibrómf enoxi)-butil] --dimetil-(allil)-ammóniumbromidot halvány sárga kristályok formájában kapunk; olvadáspont: 184—186 °C. Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületeknek kardiális arritmia esetében való felhasználását mutatják be. 26. példa. Lucchesi és Hardman (J. Pharmacol, Exptl. Therap, 232, 372 /1961/) módszere szerint ouabain adagolásával kutyákban ventrikuláris tachikardiát idéztünk elő. Ehhez a művelethez 30 mg/kg dózisú pentobarbital-nátriumsóval intravénásán érzéstelenítettük az állatot. A vérnyomást a combverőérbe bevezetett polietilén cső segítségével mértük. A vizsgálati anyagot és az ouabaint combverőérbe vezettük be. Az elektrokardiogramm regisztrálásához tűelektródákat alkalmaztunk. Ennél a műveletnél intravénásán ouabain infúziót vezettünk be. Az infúzió sebessége 35 jug ouabain/kg testsúly/óra. Egy-másfél órával az infúzió bevezetés megkez-14 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 dése után ventrikuláris tachikardia fellépte észlelhető. A ventrikuláris tachikardia keletkezése után a vizsgált vegyületet intravénásán vittük be különböző mennyiségben 50 mg vizsgálati anyagot 10 ml vízben (0,9% nátriumklorid mellett) tartalmazó készítmény formájában. Az egyes dózisokat lassan, 15—30 másodperces időtartam alatt adtuk be. A kezdeti dózis értéke: 0,25 mg vizsgált anyag/kg testsúly. A vérnyomást és az elektrokardiogrammot a beadást követően 5 percig figyeltük. Amennyiben 5 perc alatt az arritmiás állapot nem alakul át normál szinusz-ritmussá, a második dózisban fentiek szerint 0,50 mg vizsgált vegyület/kg kerül beadásra. Amennyiben a normál szinusz-ritmus a következő 5 perc alatt sem jelentkezik, a dózis értékét minden 5 percben megkétszerezzük mindaddig, míg a tachikardia teljesen eltűnik. Az állatot megfigyelés alatt tartjuk, a normál szívritmus periódus időtartamát feljegyezzük és mint a vizsgált vegyület anti-arritmiás hatását értékeljük. A normál szívműködés periódusának végét a ventrikuláris tachikardia vagy fibrilláció megjelenése mutatja az elektrokardiogrammon. A vizsgált vegyületek anti-arritmiás dózisértékét, vagyis azt a dózist, amely szükséges ahhoz, hogy az ouabain által létrehozott tachikardiát megszüntessük, továbbá a normális szívtevékenység periódusának idejét az alábbi táblázat tünteti fel. Táblázat Kísérleti Normál állapot beállításához Időtartam vegyület szükséges dózis percben mg/kg-ban 1. 2. 3. 1 0,5 15 2 1 2,6 2 3,5 3 1 12,5 4 0,5 24 5 1 11 6 1 6 7 1 25 8 16 10 9 2 3,5 10 1 3 11 1 8,5 12 1 9,5 13 0,5 4 14 2 14 15 0,5 4,5 16 2 6,5 17 1 6 18 1 4 19 1 17,5 2 39,0 20 0,5 1 21 2 1,5 22 1 6,5 7