166827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-fenil-4H-S-triazolo [1,5-A] [1,4] benzodiazepin- származékok és ezek 5-oxidjai előállítására

13 [l,4]benzodiazepin-2-karbonsavat, o. p.: 190—195° (bomlás közben, metanolból átkristályosítva); kitermelés: 80%. 69,0 g (0,175 mól) l-[2-(o-fluorbenzoil)-4-klór-fenil]-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsavból kiindulva a 6-(o-nuorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-karbonsavat, o. p.: 179—182° (bomlás közben; metanolból átkristályosítva); kitermelés: 75%. 2. példa 3,63 g (0,0102 mól) 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsav és 60 ml tionilklorid keverékét két órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A tiszta, sárga színű oldatot vákuumban 40°-on bepároljuk, majd a maradókot a tionilklorid teljes eltávolítása céljából még egyszer 50 ml abszolút toluolban oldjuk és ismét bepároljuk, így nyers állapotban nyerjük a 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonilkloridot. A terméket, ha szükséges, dioxánból átkristályosíthatjuk, így 196—198°-on bomlás közben olvadó anyagot nyerünk. A fentiek szerint előállított összes nyers savkloridot a további reagáltatás céljából 5 ml dioxánban oldjuk és 5,10 g (0,050 mmól) 1-metil-piperazin 5 ml dioxános oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután 20 ml 1 n nátriumkarbonátoldatot tartalmazó jeges vízre öntjük, és háromszor extraháljuk metilénkloriddal. A szerves fázist kétszer mossuk telített nátriumkloridoldattal, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó nyers l-{[6-(o-nuorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-il] -karbonil} --4-metil-piperazint kevés etanolban oldjuk, majd hármas pH-értékig folyatunk hozzá alkanolos sósavoldatot. Ezt sós jéggel lehűtjük, étert adunk hozzá, a hidroklorid dörzsölésre kiválik. A kristályos anyagot szűrjük, és vákuumban szárítjuk. így l-{[6-(o-fluorfenü)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-2-il]-karbonil}-4-metil-piperazinhidrokloridot kapunk, o. p.: 190—195°; kitermelés: 45%. A kiindulási anyagként alkalmazott karbonsavat az 1. példa a), b) és c) pontja, vagy a következőkben leírt eljárás szerint állítjuk elő: a) 78,6 g (0,315 mól) 2-amino-5-klór-2'-fluor-benzofenon [lásd L. H. Sternbach és mások, J. Org. Chem. 26, 3781—3788 (1962)] 394 ml 4:1 arányú jégecet-tömény sósav-elegyes oldatát szobahőmérsékleten keverés közben 63 ml (0,315 mól) vizes nátriumnitrit-oldattal diazotáljuk. Az így nyert diazóniumsó-oldatot 240 g jégre öntjük, majd gyorsan 79,0 g (0,315 mól) (2-klóracetamido)-malonsavdietilészter [lásd Ajay Kumar Bőse, J. Indian Chem. Soc. 31, 108—110 (1954)] 900 ml acetonos oldatát csepegtetjük hozzá. Végül 10—15°-on 60 perc alatt 433,0 g (3,14 mól) káliumkarbonát 770 ml vizes oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, majd még egy órán át keverjük, ezután pedig étert és telített nátriumkloridoldatot folyatunk hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk, telített nátriumklorid-14 oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot minimális mennyiségű metilénkloridban oldjuk, kezdődő zavarosodásig forró hexánt adunk hozzá, ezután hagyjuk 5 lehűlni, majd beoltassál kristályosítjuk. Az így nyert (2-klóracetamido)-[2-(o-fluorbenzoil)-4-klór-femlazo]-malonsavdietilészter 98—100°-on olvad, kitermelés: 81%. b) 51,2 g (0,10 mól) (2-klóracetamido)-[2-(o-10 -fluorbenzoil)-4-klór-fenilazo]-malonsavdietilészter 600 ml dioxános oldatához két óra alatt 8,0 g (0,20 mól) nátriumhidroxid 400 ml vizes oldatát csepegtetjük. A reakcióelegy hőmérsékletét a kezdeti 20°-ról 30°-ra (maximális hőmérséklet) emeljük. 15 A végső pH érték 8,5 és 9,0 között van. A keveréket ezután háromnegyed órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégecet hozzáadásával semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz jeget és 5 %-os nátriumbikarbonátoldatot adunk, akeveréket 20 éterrel kétszer extraháljuk, a vizes fázist félretesszük. A szerves fázisokat egyesítjük, jéghideg 5 %-os nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályo-25 sítjuk. Szárítás után a nyert l-[2-(o-fluorbenzoil)-4--klór-fenil]-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsav-etilészter 97—98°-on olvad. Kitermelés- 41%. c) 8,44 g (0,02 mól) l-[2-(o-fluorbenzoil(-4-klór-fenil]-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsav-30 -etilészter és 5,6 g (0,04 mól) hexametiléntetramin 140 ml abszolút etanolos oldatát 6 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az oldatot ezután vákuumban 40°-on bepároljuk, a maradékot 400 ml jeges vízbe öntjük, majd kétszer extraháljuk metilén-35 kloriddal. A szerves fázist kétszer mossuk jéghideg 1 n sósavval és háromszor vízzel, ezután nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így nyert 6-(o-nuorfenü)-8-klór-4H-s-triazolo [l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsav-etilészter 40 szárítás után 177—179°-on olvad. Kitermelés: 76%. d) 4,81 g (0,0125 mól) 6-(o-fluorfeml)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsavetilésztert 250 ml metanol és 25,5 ml (0,0255 mól) 1 n nátriumhidroxid-oldat elegyében 30 percen át 45 forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután a reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot 50 ml vízben oldjuk, majd 2 n sósavoldatot adunk hozzá a kongóvörös indikátor átcsapásáig. A kiváló karbonsavat leszívatjuk és vízzel semlegesre mossuk. Végül 50 háromszor mossuk 50—50 ml metanollal és vákuumban 100°-on szárítjuk. Az így nyert 6-(o-£luorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsav 179—182°-on bomlik. Kitermelés: 91%. 55 3. példa 5,58 g (0,015 mól) 6-fenil-8-trifluormetil-4H-s-60 triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsavból és 50 ml tionilkloridból az 1. példában leírtak szerint nyers savkloridot állítunk elő, amelyet ezután 100 ml 20%-os abszolút dioxános dimetilamin-oldattal reagáltatunk. A terméket az 1. példában leírtak 65 szerint feldolgozva kapjuk az N,N-dimetil-6-fenil-7