166827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-fenil-4H-S-triazolo [1,5-A] [1,4] benzodiazepin- származékok és ezek 5-oxidjai előállítására

15 -8-trifluormetil-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot, o. p.: 195—197° (éterből kikristályosítva). Kitermelés: 82%. Azonos módon nyerjük 22 g (0,3 mól) dietilamin 100 ml abszolút dioxános oldatával az N,N-dietü-6-fenü-8-(trifluormetil)-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot. A kiindulási anyagként alkalmazott karbonsavat a 2. példa a—d) pontjaiban leírtakkal teljesen megegyező módon állítjuk elő: a) 83,5 g (0,315 mól) 2-amino-5-trinuormetil-benzofenonból kiindulva vörös olaj alakjában nyerjük a (2-klóracetamido)-(2-benzoil-«,a,a-trifluor-p-tolilazo)-malonsavdietilésztert, amelyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. Kitermelés: 90% (nyerstermék). b) 53,0 g (0,10 mól) a) pont szerint előállított észterből nyerjük az l-(2-benzoil-a,a,a-trifluor-ptolil)-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsav-etilésztert, o. p.: 110—111° (éter-petroléter-elegyből kikristályosítva). Kitermelés: 52%. c) 8,76 g (0,02 mól) b) pont szerint előállított észterből 6-fenil-8-trifluormetil-4H-s-triazolo[l,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbonsav-etilésztert kapunk, o. p.: 162—164° (abszolút etanolból kikristályosítva). Kitermelés: 74%. d) 5,0 g (0,0125 mól) c) pont szerint előállított észter hidrolízise adja a 6-fenil-8-trifmormetil-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzoidazepin-2-karbonsavat, amely 195°-nál bomlik. Kitermelés: 81%. 4. példa 2,4 g (0,0069 mól) 6-fenil-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsavból és 50 ml tiordlkloridból az 1. példában leírt eljárás szerint nyers savkloridot állítunk elő. Ezt 50 ml 20%-os abszolút dioxános dimetilamin-oldattal reagáltatjuk, így az 1. példában leírtakkal megegyező módon N,N-dimetil-6-fenil-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-2-karboxamidot kapunk, o. p.: 209— 211° (etilacetátból kikristályosítva). Kitermelés: 42%. 50 ml 20%-os dioxános dietilamin-oldatot alkalmazva azonos módon kapjuk az N,N-dietil-6-fenil-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2--karboxamidot. Szintén azonos módszert alkalmazva és 2,5 g (0,0068 mól) 6-(o-fluorfenü)-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsavból, 50 ml tionilkloridból és 50 ml 20%-os abszolút dioxános dimetilamin-oldatból kiindulva állítjuk elő az N,N-dimetil-6-(o-nuorfenil)-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot, o. p.: 178—180° (etilacetátból átkristályosítva); kitermelés: 44%. A kiindulási anyagként alkalmazott karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: a) 20 g (0,0826 mól) 2-amino-5-nitro-benzofenon (lásd UUmann, Ber. 31, 1965) 400 ml jégecet és 20 ml tömény sósav-elegyes oldatát 20—25°-on keverés közben 16,5 ml (0,0826 mól) vizes nátriumnitrit-oldattal diazotáljuk. A diazóniumsóoldatot 400 g jégre öntjük, majd gyorsan 17,4 g (0,69 mól) 16 (2-klóracetaraido)-malonsavdietilészter [lásd Ajay Kumar Bőse, J. Indian Chem. Soc. 31, 108—-110 (1954)] 400 ml acetonos oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután 5—10°-on 20 perc alatt 114 g (0,826 mól) 5 káliumkarbonát 250 ml vizes oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, még egy órán át keverjük, végül pedig benzolt és telített nátriumklorid-oldatot folyatunk hozzá. A benzolos oldatot elválasztjuk, többször mossuk telített nátriumkloridoldat és 5%-os 10 nátriumbikarbonátoldat keverékével, úgyhogy a benzolos oldat savmentes legyen, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így nyers (2-klóracetamido)-(2-benzoil-4-nitro-fenilazo)-malonsavdietilészter marad vissza. Kitermelés: 91%. 15 Azonos módszerrel nyerjük 21,5 g (0,0826 mól) 2--amino-5-nitro-2'-fluor-benzofenon felhasználásával (lásd a No. 64.05644 [CA 62, 16137 f-nél leírt] holland szabadalmi bejelentést és az 1 403 125 számú francia szabadalmi leírást) a nyers (2-klór-20 acetamido)-[2-(o-fluorbenzoil)-4-nitro-fenilazo]malonsavdietilésztert. Kitermelés: 90%. b) 42 g (0,082 mól) (2-klóracetamido)-(2-benzoil-4-nitro-fenilazo)-malonsavdietilészter 1 liter dioxános oldatához két óra alatt 310 ml (0,155 mól) 25 0,5 N nátriumhidroxidoldatot csepegtetünk, a hőmérsékletet hűtéssel 17—20° között tartjuk. A pH érték a csepegtetés befejezte után 8,0—8,5 között van. A keveréket még 30 percen át keverjük 17— 20° közötti hőmérsékleten, majd jégecet hozzáadá-30 sával semlegesítjük és vákuumban körülbelül 300 ml térfogatra pároljuk be. A koncentrátumot jéggel és 5%-os nátriumbikarbonátoldattal elegyítjük és kétszer extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, jéghideg 5%-os nátriumbikarbo-35 nátoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 250 ml étert adunk, közben kristályosodás lép fel. Benzol—éter-elegyből történő átkristályosítás utánl-(2-benzoil-4-nitro-fenil)-5-klórmetil-lH-l,2,4-40 -triazol-3-karbonsav-etilésztert kapunk, o. p.: 151— 152°. Kitermelés: 23%. 43,5 g (0,082 mól) (2-klóracetamido)-[2-(o-fluorbenzoil) -4-nitro-f enilazo] -malonsavdietilészterből kiindulva azonos módon kapjuk az l-[2-(o-fluor-45 benzoil)-4-nitro-fenil]-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsavetilésztert, o. p.: 160—162° (benzolból átkristályosítva). Kitermelés: 18%. c) A b) pont első bekezdésében leírt eljárás szerint előállított észter 11,8 g-jának (0,0285 mól) 50 és 12 g (0,0855 mól) hexametiléntetraminnak 750 ml abszolút etanolos oldatát 6 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml jeges vízre öntjük és kétszer extraháljuk metilénkloriddal. A szerves 55 fázist kétszer jéghideg 1 n sósavoldattal és háromszor vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Vákuumban történő szárítás után a kapott 6-fenil-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4] 60 benzodiazepin-2-karbonsav-etilészter 145—147°-on olvad. Kitermelés: 84%. 12,3 g (0,0285 mól) a b) pont második bekezdésében említett észterből és 12 g hexametiléntetraminból kiindulva a 6-(o-fluorfenil)-8-nitro-4H-s-triazo-65 lo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsav-etilészter-8