166827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-fenil-4H-S-triazolo [1,5-A] [1,4] benzodiazepin- származékok és ezek 5-oxidjai előállítására

11 1. példa 5,08 g (0,015 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo {l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsav és 50 ml tionilklorid keverékét egy órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A tiszta, sárga oldatot 40°-on vákuumban bepároljuk, majd a maradékot a tionilklorid teljes eltávolítása céljából 100 ml abszolút toluolban oldjuk, majd ismét bepároljuk. Az így nyert 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-karbonilkloridnak és hidrokloridjának nyers keverékére 22 g (0,3 mól) dietilamin 100 ml abszolút dioxanos oldatát öntjük és egy órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A reakcióelegyet vákuumban 40°-on bepároljuk és a maradékot 250 ml kloroform és 100 ml víz elegyében oldjuk. A szerves fázist még kétszer 100—100 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és 40°-on vákuumban bepároljuk. A maradékot benzol-hexán-elegyből átkristályosítjuk, majd vákuumban szárítjuk, így N,lSÍ-dietil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 175—177°. Kitermelés: 75%. Azonos módon jutunk az alábbi végtermékhez, ha dietilamin helyett a következő amint alkalmazzuk: 13,5 g (0,3 mól) dimetilaminnal N,N-dimetil-6--f enil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-2-karboxamidot kapunk, o. p.: 135—137° (metilénklorid-hexán-elegyből átkristályosítva); kitermelés: 70%. Szintén az előzőekben leírtakkal azonos módon jutunk a megfelelő amidokhoz, ha mindig 0,015 mólnyi mennyiségű szubsztituált 6-fenil-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsavat és 22 g {0,3 mól) dietilamint, illetve 13,5 g (0,3 mól) dimetilamint alkalmazunk: ha 5,60 g 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-karbonsavból indulunk ki, akkor N,W-dietil-6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot, o. p. 156—158°; (izopropanolból kikristályosítva), illetve N,N-dimetil-6- (o-klórfenil) -8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot kapunk, o. p. 142—145° (izopropanolból krikristályosítva); kitermelés: 65%; ha 5,35 g 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsavból indulunk ki, akkor N,N-dietil-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot, o. p. 200—202° (izopropanolból kikristályosítva), illetve N,N-dimetil-6-(o-nuorfenü)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot kapunk, o. p. 180—182° (izopropanolból kikristályosítva); kitermelés: 76%. A 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: a) 58,0 g (0,25 mól) 2-amino-5-klór-benzofenon [lásd F. D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)] 310 ml 4:1 arányú jégecet-tömény sósavelegyes oldatát keverés közben szobahőmérsékleten 50 ml (0,25 mól) vizes nátriumnitritoldattal diazotáljuk. Az így nyert diazóniumsó oldatot 150 g 12 jégre öntjük, majd gyorsan 52,4 g (0,208 mól) (2-klóracetamido)-malonsavdietilészter [lásd Ajay Kumar Bőse, J. Indian Chem. Soc. 31, 108—110 (1954)] 600 ml acetonos oldatát csepegtetjük hozzá. 5 Végül 5—10° közötti hőmérsékleten 20 perc alatt 276,0 g (2 mól) káliumkarbonát 500 ml vizes oldatát csepegtetjük hozzá, ezután tovább keverjük még egy órán át, majd benzolt és telített nátriumkloridoldatot öntünk a reakcióelegyhez. A benzolos réte-10 get elválasztjuk, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 121 g nyers (2-klóracetamido)-(2-benzoil-4--klórfenilazo)-malonsavdietilésztert kapunk. b) kjL a) pontban leírtak szerint kapott nyers 15 dietilésztert 1,5 liter dioxánban oldjuk. A dioxanos oldathoz 36 g (0,9 mól) nátriumhidroxid 2 liter vizes oldatát öntjük, a reakcióelegyet 30 percen át keverjük és ezután a dioxánt vákuumban lepároljuk. A maradékot 500 ml vízzel hígítjuk, 20 g aktív-20 szenet adunk hozzá, a reakcióelegyet jól átkeverjük, majd tisztított diatomaföldön átszűrjük. A szűrlethez erős keverés közben 2 n sósavat folyatunk a kongóvörös indikátor átcsapásáig, a képződő karbonsavat leszívatjuk, vízzel utána mossuk, majd 25 forró metanolból átkristályosítjuk. Az így nyert VII. képletnek megfelelő l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsav 137—138°nál zsugorodik és 169—171°-on olvad, bomlás közben. A kristályos anyag ekvimoláris mennyiségű 30 metanolt tartalmaz. Kitermelés: 58% (az a) és b) pontokban foglalt műveletekre). Az a) és b) pontban leírtakkal azonos módon nyerjük: 66,5 g (0,25 mól) 2-amino-2',5-diklór-benzofenon-35 ból kiindulva az l-[2-(o-klórbenzoil)-4-klór-fenil]-5--klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsavat, o. p. 170—-175° (bomlás közben), az anyag vizes ammonias oldatból 2 n sósavoldat hozzáadására kiválik; kitermelés: 64%. 40 62,5 g (0,25 mól) 2-amino-5-klór-2'-íluor-benzofenonból kiindulva az l-[2-(o-fluorbenzoil)-4-klór-fenil]-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsavat (megdermedt hab); kitermelés: 70%. c) 33,2 g (0,20 mól) káliumjodidot oldunk 85 ml 45 vízben. A vizes oldatot 850 ml dioxánnal hígítjuk, majd 25°-on keverés közben 71,5 g (0,175 mól) a b) pontban leírtak szerint előállított és ekvimoláris mennyiségű metanolt tartalmazó l-(2-benzoil-4--klór-fenil) -5 -klórmetil- 1H-1,2,4-triazol -3 -karbon-50 savhoz öntjük. A reakcióelegyet egy órán át 45—• 50°-on tartjuk, ezután 0,5 liter vizes ammóniaoldatot adunk hozzá, ezután a keveréket további 2 órán át melegítjük 45—50°-on, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 liter vízben oldjuk, 55 majd 2 n sósavat adunk hozzá a kongó vörös indikátor átcsapásáig. A szabad karbonsav kiválik, ezt leszívatjuk, vízzel semlegesre mossuk, metanollal utánamossuk, majd vákuumban 120—130°-on szárítjuk. A kapott 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a]-60 [l,4]benzodiazepin-2-karbonsav 170°-on bomlik; kitermelés: 78%. Azonos módon nyerjük: 72,0 g (0,175 mól) l-[2-(o-klórbenzoil)-4-klór-fenil]-5-klórmetil-lH-l,2,4—triazol-3-karbonsavból 65 kiindulva a 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazo]o[l,5-a] <6