166827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-fenil-4H-S-triazolo [1,5-A] [1,4] benzodiazepin- származékok és ezek 5-oxidjai előállítására

9 enyhe melegítés közben 1,1-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk a savakat, a széndioxid-fejlődés befejeződéséig. A p-nitro-fenil-észtert úgy állítjuk elő, hogy a II általános képletű karbonsavakat N,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, hidegen p-nitro-fenollal reagáltatjuk, inert oldószerben, például tetrahidrofuránban. Az I általános képletű vegyületek másodikként említett előállítási eljárásváltozatához szükséges IV általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a VII általános képletű vegyületeket tionilklorid-felesleggel savkloriddá alakítjuk és ez utóbbiakat legalább két mólnyi mennyiségű, előnyösen még nagyobb feleslegben levő III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, inert oldószerben, például kloroformban vagy metilénkloridban. Ezután kívánt esetben a hidroxilcsoport helyén levő klóratomot, metánszulfonsav- vagy p-toluolszulfonsav-nátriumsóval reagáltatva metánszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxi-esoporttá alakíthatjuk, továbbá például káliumbromiddal brómra, vagy előnyösen közvetlenül az ammóniával végzendő reakció előtt, káliumjodiddal jódra cserélhetjük ki. Az V általános képletű vegyületek előállítására a IV általános képletű vegyületek reakcióképes észtereit reagáltathatjuk a ftálimid alkálifémszármazékaival, például ftálimidkáliummal. Abban az esetben, ha a Via általános képletű vegyületek diazóniumsóit (2-klóracetamido)-malonsavdietilészter helyett (2-acilamido-acetamido)-, (2-diacilamido-acetamido)- vagy (2-ftálimido-acetamido)-malonsavdietilészterrel, főként (2-ftálimido-acetamido)-malonsavdietilészterrel kapcsoljuk és a kapcsolási termékeket egymást követően nátriumhidroxiddal és sósavval kezeljük, akkor olyan, a VII általános képletű vegyületekhez hasonló vegyületekhez juthatunk, amelyek a képleten feltüntetett klóratom helyett ftálimidocsoportot tartalmaznak. Ezekből a karbonsavakból egy, vagy előnyösen két lépcsős reakció során, például karbonsavkloridokon vagy rövidszénláncú alkilészteren keresztül — hasonlóan az I általános képletű vegyületek elsőként említett előállítási eljárásváltozatához, valamint a IV általános képletű vegyületek reakcióképes észtereinek előállításához — az V általános képletű karboxamidokat nyerjük. Az I általános képletű vegyületeket, valamint ezek 5-oxidjait előnyösen perorálisan vagy rektálisan adagolják. A napi adagok melegvérűek számára 0,01—2 mg/kg közt mozognak. Adagolásra alkalmas drazsék, tabletták vagy kúpok a találmány szerinti hatóanyagoknak, azaz az I általános képletű vegyületeknek vagy ezek 5-oxidjainak 0,5—25 mg-ját tartalmazzák. Az adagolásra alkalmas tabletták vagy drazsék kialakításához a hatóanyagot szilárd poralakú hordozóanyagokkal, például laktózzal, szaharózzal, szorbittal, manittal, keményítőkkel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá lamináriaporral, citrusporral; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben síkosítóanyagokkal, például magnézium- vagy kalciumsztearáttal vagy polietilénglikolokkal keverjük. A drazsékat bevonhatjuk olyan tömény cukoroldatokkal, amelyek például 10 még gumiarábikumot, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, vagy könnyenfolyó szerves oldószerekben, vagy oldószerkeverékekben oldott lakkal. Ezeket a bevonatokat a különböző 5 hatóanyagtartalomnak megfelelően különböző színezőanyagokkal keverhetjük. További orális adagolásra alkalmas formák például a zselatinból készült, egymásba csúsztatott kapszulák, valamint zselatinból és egy lágyítóanyagból, például glicerinből ké-10 szült puha zárt kapszulák. A hatóanyagot először előnyösen granulátum alakjában síkosítóanyagokkal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, például nátriummetabiszulfittal vagy aszkorbinsavval keverve nyer-15 jük. A következő előiratok a drazsék, tabletták és kúpok előállításának bemutatására szolgálnak: a) 50,0 g N,N-dimetil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot 500 g 20 laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel összekeverünk, a keveréket 8 g zselatint tartalmazó alkoholos oldattal megnedvesítjük és egy szitán granuláljuk. A granulátumhoz szárítás után 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot 25 és 20 g finoman diszpergált szilíciumdioxidot keverünk és e keveréket 10 000 darab, egyenként 105 mg súlyú és 5 mg hatóanyagtartahnú tablettává préseljük, kívánt esetben a tablettákat a finomabb adagolás érdekében keresztirányú rovátkával láthatjuk 30 el. b) 1,0 g N,N-dimetil-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot 16 g kukoricakeményítővel és 6 g finoman diszpergált szilíciumdioxiddal keverünk. A keveréket 2 g 35 sztearinsav, 6 g etilcellulóz és 6 g sztearin kb. 70 ml izopropilalkoholos oldatával megnedvesítjük és egy III jelű (Ph. Helv. V) szitán granuláljuk. A granulátumot körülbelül 14 órán át szárítjuk, majd egy III-IIIa jelű szitán törjük át. Ezután 16 g kukorica-40 keményítőt, 16 g talkumot és 2 g magnéziumsztearátot keverünk hozzá és préseléssel 1000 darab drazsét készítünk. Ezeket a drazsékat 2 g lakk, 7,5 g gumiarábikum, 0,15 g színezőanyag, 2 g finoman diszpergált szilíciumdioxid, 25 g talkum és 45 53,35 g cukor tartalmú tömény sziruppal vonjuk be és szárítjuk. A kapott drazsék egyenként 161,0 mg súlyúak és 1,0 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 5,0 g N,N-dietil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot és 1995 g 50 finoman aprított kúpalapanyagot (például kakaóvajat) jó alaposan összekeverünk és megolvasztunk. A keverés közben homogén eleggyé alakuló olvadékból 1000 db, egyenként 2 g súlyú kúpot öntünk. Ezek egyenként 5 mg hatóanyagot tartalmaznak. 55 A tabletták, drazsék és kúpok hatóanyagaként ugyamlyenmennyiségbenN,N-dietil-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2--karboxamidot vagy N,N-dimetil-6-(o-klórfenil)-8--klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-kar-60 boxamidot is alkalmazhatunk. A következő példák az I általános képletű vegyületek és az eddig még ismeretlen kiindulási anyagok előállítását mutatják be, teljességre törekedés nélkül. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban 65 adjuk meg. 5