166813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-1,4-dihidropiridin- 3-karbonsav- származékok előállítására

166813 Benzilidén-aceton, benzilidén-acetofenon, 2'-klórbenzilidén-aceton, 4' -metoxi-benzilidén-aceton, 3'-klórbenzihdén-acetofenon, 3-nitro-benzilidénacetofenon, 2'-metil-benzilidén-aceton. A (III) általános képletben R4 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, előnyösen etoxicsoportot jelent. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható amidinek ismertek, illetve ismert eljárások szerint állíthatók elő (lásd: S. M. McElvam, B. E. Tate, J. A. C. S. 73, 2760 [1951]). (III) általános képletű amidinként előnyösen az amidinoecetsav-metilvagy -etilésztert alkalmazzuk. Az amidineket vagy szabad vegyületként, vagy sóik, például hidrohalogenidek alakjában alkalmazhatjuk. Az utóbbi esetben az amidint bázikus anyagokkal, például alkálifém-alkoholáttal felszabadítjuk.^ Hígítószerként bármely közömbös szerves oldószert alkalmazhatunk. Ide tartoznak főleg az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol, továbbá az éterek, így a dioxán, a dietiléter, azonkívül a jégecet, a piridin, a dimetilformamid, a dimetilszulfoxid vagy az acetonitril. A reakcióelegy hőmérsékletét széles határokon belül változtathatjuk. Általában 20 és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk. A reagáltatást légköri nyomáson, de emelt nyomáson is lefolytathatjuk. Általában légköri nyomást választunk. A találmány szerinti eljárás foganatosításánál a reakcióba lépő anyagokat ekvimoláris mennyiségekben alkalmazzuk. Az új vegyületeknek széles és sokoldalú farmakológiai hatásspektrumuk van. Ezért a vegyületek farmakológiai szerek hatóanyagaként alkalmazhatók. Állatkísérletekben főleg az alábbi hatásokat sikerült kimutatnunk. 1. A vegyületek parenterális, orális, előnyösen perlingvális adagolás esetén észrevehető és tartós koszorúér-tágító hatást fejtenek ki. 2. A találmány szerinti vegyületek normotónikus és hipertónikus állatoknál csökkentik a vérnyomást. 3. A vegyületek a szíven belül az ingerképző- és -továbbítórendszer ingerelhetőségét csökkentik, így terápiai dózisok beadása esetén antiíibrilláns (szívpitvarremegés elleni) hatás mutatható ki. 4. A véredények simaizomzatának tónusa a vegyületek hatására erősen csökken. A véredényekre gyakorolt görcsoldó hatás az egész véredényrendszerben felléphet, de korlátozódhat többékevésbé elszigetelt területekre, például a központi idegrendszerre is. 5. A vegyületek erős izomgörcsoldó hatással rendelkeznek. Ez a hatás különösen a gyomor, a bélrendszer, a kiválasztó szervek és a légzőszervek simaizomzata esetén érvényesül. 6. A vegyületek a vér koleszterin-, illetve lipid-szintjét befolyásolják. Az új hatóanyagokat ismert módon szokásos készítményekké, így tablettákká, kapszulákká, pirulákká, szemcsékké, szörpökké, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká alakíthatjuk, amihez kö-5 zömbös, nem toxikus és gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat vagy oldószereket használunk. A készítmények a hatóanyagokat 0,5—90 súly% mennyiségben tartalmazhatják. 10 A készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szereket alkalmazva hordozó és/vagy vivő anyagokkal összekeverjük. Ha hígítószerként vizet használunk, adott esetben szerves 15 segédoldószert is alkalmazhatunk. A segédanyagok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: Víz, nem toxikus szerves oldószerek, például pa-20 raffinok (például kőolajfrakciók), növényi eredetű olajok (például földimogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol), szilárd halmazállapotú hordozóanyagok, így például természetes kő-25 lisztek (kaolin, agyagföld, talkum, kréta), szintetikus kőlisztek (nagydiszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például nyers-, tej- vagy szőlőcukor), emulgeáló szerek, így nem-ionos és anionos emulgeátorok (például polioxietilén-zsírsavészterek, poli-30 oxietilén-zsíralkoholéterek, alkilszulfonátok), diszpergáló szerek (például lignin, szulfitszennylúgok, metilcellulóz, keményítő és poHvinil-pirrolidon) és csúsztató szerek (például magnéziumsztearát, talkum, sztearinsav, nátriumszulfát és nátriumlauril-35 szulfát). A gyógyszerkészítményeket szokásos módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, főleg perlingválisan vagy intravénásán adjuk be. Orális alkal-40 mazás esetén a tabletták a felsorolt hordozóanyagokon kívül természetesen még egyéb adalékanyagokat, például nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot, dikalciumfoszfátot, keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint stb. tartalmazhatnak. 45 A tablettázás során csúsztató szereket, így magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot alkalmazhatunk. Orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók és oldatok esetén a hatóanyagokhoz ízesítő vagy színező anyagokat is adhatunk. Pa-50 renterális alkalmazásra a hatóanyagokat megfelelő folyékony vivő anyagokkal oldattá alakíthatjuk. Napi dózisnak intravénás adagolás esetén általában 0,1—20 mg/kg testsúly, előnyösen 0,5—10 55 mg/kg testsúly, orális adagolás esetén 1—100 mg/kg, előnyösen 5—50 mg/kg a megfelelő adag. Adott esetben azonban szükségesnek bizonyulhat, hogy a fenti értékektől eltérjünk, ami a kísérleti állat test-Súlyától, az alkalmazás módjától, az állat fajtájától, 60 a készítmény kikészítési módjától, az adagolás időpontjától és gyakoriságától, valamint az alany egyéni tűrőképességétől függ. így például bizonyos esetekben kielégítő az említett dózisoknál kisebb mennyiség beadása, míg más esetekben az említett 65 felső határt átlépni szükséges. 2