166780. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás indán-karbonsavszármazékok előállítására
3 valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható sói (pl. nátrium-, kálium-, ammónium- vagy alumíniumsók), rövidszénlánoú alkil észtereik (pl. metil-, etil-, propil- vagy butilészterek), és karboxamidjai. Hasonló vegyületek előállítása szerepel a 715 177 sz. belga szabadalmi leírásban is, de ott az X csoportot a kész indán-1-karbonsavba viszik be, ami izomerek képződéséhez vezet és a kitermelést csökkenti. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely III általános képletű fenilszubsztituált dikarbonsavszármazékot (mely képletben R-^ R2, R 3 és X a fentiekben megadott jelentésű dehidratálószerrel kezelve ciklusos -anhidriddé alakítunk, majd az anhidridet intramolekuláris gyűrűzárási reakciónak vetjük alá, melynek során egy II általános képletű ciklusos ketokarbonsavszármazék keletkezik, mely képletben Rj, R2, R 3 és X jelentése a fentiekben megadott, majd a keletkezett II általános képletű vegyületet redukáljuk. Kiindulhatunk közvetlenül egy II általános képletű vegyületből is, ahol Rls R 2 , R 3 és X a fent megadott jelentésű, és e vegyületet redukáljuk, így I általános képletű vegyületet állítva elő, és adott esetben, ha az I általános képletű vegyületben R3 hidrogénatom, ezt a vegyületet alkilezhetjük, mikoris EL3 -ként alkilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyület keletkezik. Az 1. lépésben egy III általános képletű vegyületben intramolekuláris gyűrűzárást hajtunk végre. A III általános képletű vegyületet ebben a lépésben ciklikus anhidridje formájában alkalmazzuk, melyet úgy állítunk elő, hogy a szabad savat vízelvonó szerrel, pl. ecetsavanhidriddel, acetilkloriddal vagy foszforoxikloriddal kezeljük. Az intramolekuláris gyűrűzárást előnyösen katalizátor jelenlétében, oldószer, pl. metilénklorid, etilénklorid stb. jelenlétében vagy anélkül végezzük. A reakció során alkalmazható katalizátor savas anyag, pl. valamilyen sav, pl. kénsav, polifoszforsav, hidrogénfluorid stb., vagy egy Lewis-sav, pl. alumíniumklorid, bórtrifluorid stb. Ha Lewis-savat használunk, a katalizátor menynyisége legalább 2 mól, és előnyösen 3 mólig terjedhet, a III általános képletű vegyület egy móljára számítva. A reakcióelegy hőmérséklete általában —10 és +50 °C, előnyösen 0 és 10° közötti tartományban van. Az előállított II általános képletű vegyületet ezután redukáljuk (2. lépés). A redukciós lépést a hagyományos redukciós eljárásokkal végezzük, melynek során a karbonilcsoportot metiléncsoporttá redukáljuk, pl. Clemmensen-módszerrel, pl. cinkamalgámot és sósavat használva, vagy a Wolf—Kishner-módszerrel, melynek során a III általános képletű vegyület szemikarbazonját vagy hidrazonját bázissal kezeljük. Amennyiben a fentiekben leírt eljárás során olyan I általános képletű vegyület keletkezik, melyben R3 hidrogénatom, ezt a vegyületet adott esetben alkilezhetjük, mikoris olyan I általános képletű vegyület keletkezik, melyben R3 alkilcsoport. 4 Az alkilezést úgy végezzük, hogy az R3 -ként hidrogénatommal rendelkező I általános képletű vegyületet alkilezőszerrel reagáltatjuk, előnyösen egy bázis és egy inert oldószer jelenlétében. 5 Alkalmas alkilezőszer egy alkilhalogenid, pl. metiljodid, metilbromid, metilklorid, etiljodid, etilbromid, etilklorid, propiljodid, propilbromid, propilklorid, butiljodid, butilbromid, butilklorid, izobutiljodid, izobutilbromid, izobutilklorid stb., egy 10 dialkilszulfát, pl. dimetilszulfát, dietilszulfát stb., vagy egy alkoholnak egy szulfonsavval alkotott észtere, pl. metil-p-toluolszulfonát, etil-p-toluolszulfonát stb. Az alkilezés során használt bázis valamilyen al-15 kálifém, pl. nátrium, kálium, lítium stb., valamilyen alkoholát, pl. nátriummetoxid, nátriumetoxid stb., egy alkálifém hidrid, pl. nátriumhidrid, lítiumhidrid stb. vagy valamilyen alkálifémamid, pl. nátriumamid, káliumamid, lítiumamid stb. lehet. 20 Az alkalmazott oldószer benzol, toluol, dimetilszulfoxid, dimetilformamid, hexametilfoszforsavtriamid stb. lehet. Az alkilezést általában —10 és +150 °C között 25 hajtjuk végre. A fenti eljárások szerint I általános képletű, a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületeket állítunk elő, melyek a szokásos módon könnyen kinyerhetők a reakcióelegyből, pl. az oldószert lepárolva, 30 átkristályosítással, desztillálással stb. Az R3 csoportként hidrogénatomot tartalmazó III általános képletű kiindulási anyagokat pl. úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű ve-35 gyületet egy CO(OR5 ) 2 általános képletű szénsavészterrel, mely képletben R5 rövidszénláncú alkilcsoport, vagy egy X"COOR5 általános képletű halogénhangyasavészterrel reagáltatunk, mely utóbbi képletben R5 rövidszénláncú alkilcsoport, és X" 40 halogénatom, így VII általános képletű vegyületet állítva elő, mely képletben R5 rövidszénláncú alkilcsoport, majd az így keletkezett vegyületet egy X —CH 2—Rg 45 általános képletű vegyülettel, mely képletben R6 rövidszénláncú alkoxikarbonil, vagy nitrilcsoport, és X' halogénatom, reagáltatjuk, és így VIII általános képletű vegyületet állítunk elő. Végül e vegyületet hidrolizálva és dekarboxilezve III általános 50 képletű vegyületet nyerünk. Ezt a vegyületet a szokásos módszerekkel ciklikus savanhidrid származékává alakíthatjuk át. Az R3 csoportként rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó III általános képletű kiindulási anyago-55 kat pl. úgy állíthatjuk elő, hogy IX általános képletű vegyületeket, mely képletben Rl5 R 3 és X jelentése megegyezik a fent megadottakkal, egy X—CH 2—R 6 60 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mely utóbbi képletben X és R6 jelentése a fentiekben megadott, és így X általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyeket ezután hidrolizálunk, és így a III általános képlet körébe tartozó XI általános 65 képletű végtermékeket kapunk. 2
