166780. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás indán-karbonsavszármazékok előállítására

1667 5 Ezeket a vegyületeket a szokásos módszerekkel reakcióképes karboxilcsoportot tartalmazó származékokká alakítjuk át. A III általános képletű kiindulási anyagok előállítását az A reakcióegyenlet szerint is végezhetjük. 5 A vázlaton szereplő első kiindulási vegyületet, pl. egy XII általános képletű vegyületet halogénezve állíthatjuk elő. A találmány szerinti vegyületek általában racém elegyként keletkeznek, és ha szükséges, az elegyet 10 hagyományos optikai rezolválással az egyes optikai izomerekké választhatjuk szét. A VI, IX és XII általános képletű vegyületek ismertek, vagy önmagában ismert módszerékkel állíthatók elő. 15 A találmány szerinti eljárás során a szabad karboxilcsoportokat tartalmazó vegyületeket származékaikká (pl. észterekké, savamidokká stb.), vagy karboxil-származékokat más karboxil-származékokká, alakíthatunk át, a hagyományos módszerekkel, 20 az eljárások megfelelő lépéseiben, pl. az észtert a megfelelő karboxamiddá alakíthatjuk ammóniás kezeléssel. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek pl. gyulladásgátló, analgetikus, antipiretikus 25 vagy antireumatikus szerként használhatók, anélkül, hogy nemkívánatos mellékhatásokat okoznának. A vegyületeket pl. önmagukban vagy hagyományos hordozó vagy adalékanyagokkal keverve alkalmas gyógyászati alakban, pl. tablettaként, 30 granulátumként, porként, kapszulaként vagy injekciós oldatként adagoljuk. Az I általános képletű vegyületek dózisa a kezelendő tünet erősségétől, az I általános képletű vegyület fajtájától stb. függ, orális adagolás esetén általában 10—2000 mg, injek- 35 cióként adagolva 10—100 mg naponta, felnőttekre számítva. Patkányokon karragenin-ödéma vizsgálatot végeztünk, a találmány szerint előállított 6-klór-5-ciklohexil-indán-1-karbonsav gyulladásgátló hatá- 40 sara nézve. Orális adagolás esetén (0,75 mg/kg, 1,5 mg/kg és 3 mg/kg) a százalékos ödémagátlás 20,4%, 37,6% és 45,3% volt. A következő példákban a találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük. A „rész" kifejezés 45 súlyrészt jelent, kivéve, ha azt külön megadjuk, és a „rész" és „térfogatrész" közötti összefüggés megfelel a gramm és a milliliter közötti összefüggésnek. Kiindulási anyagok előállítása 50 13 térfogatrész etanolból és 0,517 résíz fémnátriumból készített alkoholáthoz 10 térfogafcrész toluol, 5 rész p-ciklohexil-m-klór-fenil-acetonitril és 13 térfogatrész dietilkarbonát elegyét csepegtetjük. A ke- 55 véreket bepárolva az etanolt eltávolítjuk, majd toluolt adunk az elegyhez. Lehűtés után 3,58 rész etil-brómacetátot csepegtetünk az elegyhez, majd egy órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet jeges vízre önt- 60 jük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, és így 7,7 rész <x-(p-ciklohexil-m-klór-fenil)-a-ciánborostyánkősav-dietilészter keletkezik. Az észtert 50 térfogatrész etiléngli- 65 6 kolban oldjuk és nitrogénatmoszférában káliumhidroxid jelenlétében 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. így 175—177 °C olvadáspontú kristályos p-ciklohexil-m-klór-fenilborostyánkősav keletkezik. Analízis: számított: C=61,84%; H=6,16%; mért: C=62,13%; H=6,15%. Hasonló módon állítható elő például a m-klór-pizobutil-fenil-borostyánkősav, o. p. 99—101 °C. 1. példa — Gyűrűzárási lépés — 44,0 rész m-klór-p-izobutil-fenil-borostyánkősav és 220 térfogatrész ecetsavanhidrid elegyét 1,5 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk, majd a keletkezett ecetsavat és az ecetsavanhidridfelesleget csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 250 térfogatrész etiléter-n-hexán (1 : 10 térfogatarányú) elegyet adunk. A keletkezett reakcióelegyet állni hagyjuk, a keletkezett kristályokat elválasztjuk, és 20 térfogatrész etiléter és 100 térfogatrész n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 61—62 °C olvadáspontú m-klór-p-izobutil-fenilborostyánkősavanhidrid keletkezik kristályos alakban. Termelés: 13,5 rész. Analízis: számított: 0=63,03%; H=5,67%; Cl=13,29%; mért: 0=63,21%; H=5,70%; Cl=13,25%, 125 térfogatrész metilénkloridhoz 13,8 rész alumíniumklorid port adunk, majd jeges vízzel hűtjük. Ezután keverés közben 12,5 rész m-klór-p-izobutilfenil-borostyánkősavanhidrid 150 térfogatrész metilénkloridos oldatát csepegtetjük hozzá, és 3 órán át jeges hűtés mellett, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett reakcióelegyhez jeges vizet és sósavat adva megbontjuk az alumíniumklorid-komplexet. Az elegyet kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett port 200 térfogatrész benzol-ciklohexán (1:1) elegyből átkristályosítva kristályos, 148,5—149,5 °C olvadáspontú 3-oxo-6-klór-5-izobutil-indán-1-karbonsav keletkezik. Termelés: 5,94 rész. Analízis: számított: 0=63,03%; H=5,67%; 01=13,29%; mért: 0=63,13%; H=5,65%; 01=13,28%. — Redukciós lépés — 3,87 rész 3-oxo-6-klór-5-izobutil-indán-l-karbonsav, 32,3 térfogatrész toluol, 1,3 térfogatrész ecetsav, 19,4 térfogatrész tömény sósav, 12,9 térfogatrész víz, valamint 12,9 cinkporból és 1,29 rész higany(II)-kloridból készített cinkamalgám keverékét 1 órán át erős keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A keletke-3