166774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,11- dihidro-11-(3alfa- tropaniloxi)-dibenzo (b,e) tiepin-származékok előállítására
3 gíthatjuk, és lehűléskor az la általános képletű vegyület kikristályosodik. Az így kapott la általános képletű vegyületben a kettős átalakítás szabályai szerint ismert módon az X 1- aniont kívánt esetben egyéb fiziológiailag elviselhető só képzésére alkalmas sav anionjával kicserélhetjük. Mint a tropánvázas vegyületek kémiájából általánosan ismert, azon az alapon, hogy az R4 elektrofil-csoport mindig sztereoszelektíven ugyanazon az oldalon helyezkedik el, különböző R3 és R 4 csoportok esetén helyzeti izomerek (axiális és ekvatoriális helyzetű szubsztituens) lehetségesek, amelyek megvilágítás céljából A-, illetve B-sorba rendezhetők. Az A-sor vegyületeit, amikor R3 , illetve R 4 kevés szénatomos alkilcsoport (2—4 szénatommal) és a másik, azaz R4 , illetve R 3 metil-csoportot jelent, az ismertetett módszerekkel nehézség nélkül előállíthatjuk, a B-sor vegyületeit, amikor R3 , illetve R 4 metilcsoportot és R4 , illetve R 3 kevés szénatomos alkilcsoportot (2—4 szénatom) jelent, viszonylag nehezebben állíthatjuk elő. Azokat az la általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 és R 4 egyike sem jelent metilcsoportot, lényegesen nehezebben állíthatjuk elő, részben csak drasztikus reakciókörülmények alkalmazásával. A kiindulási vegyületeket például a következő módon állíthatjuk elő: Azok a II általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rx és R 2 hidrogénatomot jelent, ismertek (769 968 sz. belga szabadalmi leírás). A IIa általános képletű vegyületeket —- ebben a képletben R^ és R^ halogénatomot, trifluormetil-, kevés szénatomos alkil- vagy kevés szénatomos alkoxicsoportot jelent, és R^ és Rg egyike hidrogénatomot is jelenthet, és R3 a fenti jelentésű — például úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletbenR^ és H'2, a fenti jelentésűek, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — egy V általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R3 a fenti jelentésű — iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint a benzol vagy xilol, magasabb hőmérsékleten, például a reakciókeverék forráspontján reagáltatunk. Az 5-helyzetű kénatomon oxidált II általános képletű vegyületeket szubsztituált fenilgyűrűkkel a kívánt oxidációs foknak megfelelő mennyiségű alkalmas oxidálószerekkel állíthatjuk elő. Például az oxidált vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) Ha általános képletű vegyületeket semleges vagy kissé savas oldatban a perjódsav egy alkálivagy földalkáli-só jávai vagy egy szerves persav sztochiometrikus mennyiségével vagy hidrogénperoxid sztochiometrikus mennyiségével IIb általános képletű vegyületekké — ebben a képletben R^, Rj és R3 a fenti jelentésűek — alakítunk, vagy b) IIa vagy IIb általános képletű vegyületeket savas oldatban hidrogénperoxiddal vagy szerves persavakkal IIc általános képletű vegyületekké — ebben a képletbenR^, ~R'2 és R 3 a fenti jelentésűek —• oxidálunk. Az a) változat szerinti oxidációt előnyösen alacsony hőmérsékleten, elsősorban 0 és 50 °0 között és 4 adott esetben iners oldószerben, például ecetsavban vagy acetonban végezzük, és körülbelül 10—20 óra hosszat tarthat. A b) változat szerinti oxidációt előnyösen hidro-5 génperoxid vagy szerves persav feleslegével iners oldószerben, például ecetsavban vagy acetonban, magasabb hőmérsékleten, célszerűen körülbelül 50 és 150 °C között végezzük, és mintegy 3—10 óra hosszat tart. 10 Az a) és b) változat szerinti oxidációk során az alkalmazott vegyületek sztérikus konfigurációja nem változik. Kívánt esetben a kénatom oxidációját a nitrogénatom alkilezési reakciójához kapcsolódva végezhet-15 jük. A IV általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben RJ és Rg a fenti jelentésűek — előnyösen nátriumbórhidriddel szobahő-20 mérsékleten redukálunk, és a kapott VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben R^ és R^ a fenti jelentésűek — alkalmas vízmentes oldószerben, előnyösen aromás szénhidrogénben, például benzolban feloldjuk, és az oldatba hidrogénkloridot, 25 -bromidot vagy -jodidot vezetünk. Az I általános képletű fiziológiailag elviselhető sókat az irodalomban eddig még nem ismertették. A vegyületeknek értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként alkal-30 mázhatok. Elsősorban bronchusgörcs-oldó hatásuk van, amint az állatkísérletekben Konzett—Rösslermódszerével megfigyelhető. így macskákon 0,03— 0,1 mg/kg intravénás adag gátolja a hisztamintól függő bronchusgörcsöt, és 0,01—1,0 mg/kg intra-35 vénás adag az acetilkolintól függő bronchusgörcsöt, valamint éber tengerimalacokon 0,05—0,1 mg/kg szubkután adag az acetilkolinnal kiváltott bronchusgörcsöt. Fenti hatásuk alapján a vegyületeket különböző 40 eredetű asztma-megbetegedéseknél bronchusgörcsoldóként alkalmazhatjuk. Az alkalmazott adagok természetesen a vegyülettől, a kezeléstől és a kezelendő állatoktól függnek. Általában kielégítő eredmények érhetők el körülbelül 0,01—1,0 mg/kg test-45 súly adaggal, ezt az adagot szükség esetén 2—3 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja körülbelül 1—5 mg. Perorális beadásra szánt részadagok körülbelül 0,3—2,5 mg hatóanyagot tartalmazhatnak szilárd 50 vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Belélegzésre permetek használhatók, amelyek körülbelül 1% hatóanyagot tartalmaznak alkalmas hordozóanyagok mellett. Különösen hatásosnak bizonyult a 6,11-dihidro-55 11 - (3a -tropaniloxi) - dibenzo[b,e]tiepin - jódmetilat és a 6,ll-dihidro-ll-[8-(n-propil)-3oc-nortropaniloxi]-dibenzo[b,e]tiepin-brómmetilát. Hasonló jó hatást mutatott a 6,ll-dihidro-ll-(3<x-tropaniloxi)dibenzo[b,e]tiepin-brómmetilát, ennek 2-klór-, il-60 letve 2-metoxiszármazéka, valamint a megfelelő ll-(8-etil-3a-nortropaniloxi)-, ll-(8-izopropil-3anortropaniloxi)- és ll-[8-(n-butil)-3a-nortropaniloxi] -származékok. Gyógyszerként az I általános képletű vegyülete-65 ket magukban vagy farmakológiailag közömbös se-2
